Video: COVID-i Uuendused: Vaktsiinid Variantidele, Droonide Kohaletoimetamine, Iseenda Tehtud Kaadrid Ja Palju Muud
Järgmise põlvkonna COVID-19 vaktsiinid ei lahenda ainult viiruse erinevaid versioone, vaid pakuvad lahendusi kogu maailmas murdosa hinnaga.
Järgmine vaktsiiniarendajate laine hakkab kiiresti levivate variantidega toimetulekuks kasutusele võtma uusi tehnoloogiaid ja nad sõlmivad silmatorkavaid tehinguid mitte tuttavate COVID-19 vaktsiinitootjate, vaid haavatavate madala ja keskmise sissetulekuga riikide tootjate ja instituutidega (LMIC-d). Ka tehnoloogia vool ei ole kõik ühesuunaline. Indiast Hyderabadist pärit Bharat Biotech, kes teatas hiljuti oma vaktsiini Covaxin 3. faasi uuringu vahelisel lugemisel 81-protsendilise efektiivsuse määrast, on loonud ettevõtte Ocugen, mis tegutseb USA arendus- ja kaubanduspartnerina.
Mitme SARS-CoV-2 variandi esilekutsumine on põhjustanud muret vaktsiini efektiivsuse vähenemise pärast, kuid paljud vaktsiiniarendajad juba ennetasid seda probleemi. "Olukord ei ole tõesti meile suur üllatus," ütleb Belgia Nieli eTheRNA immunoteraapiate tegevjuht Steven Powell. "Meie eesmärk oli alati luua risttüvekaitsega vaktsiin," ütleb ta. eTheRNA ja teised vaktsiiniarendajad võtavad kasutusele mitut erinevat viisi ja viisi, et luua laia kaitset pakkuvate valikuvõimaluste valik: alates geneetilisel ümberprogrammeerimisel põhinevatest nõrgestatud elusvaktsiinidest kuni suukaudsete, intranasaalsete vaktsiinide, ise võimendavate RNA vaktsiinide ja arvutis loodud viirusetaoliste osakesi (VLP), lisaks peptiidvaktsiine ja RNA vaktsiine, mis töötavad erinevate SARS-CoV-2 tüvede eest kaitsmiseks.
.
Tähelepanuväärne on ka arendustegevuse ulatus. Välja arvatud juba lubatud vaktsiinid, loetleb Milkeni Instituudi vaktsiinijälgija seitse kliinilise staadiumi DNA vaktsiiniprogrammi, 11 inaktiveeritud viirusvaktsiini, üks nõrgestatud elusviiruse vaktsiini, kaheksa replikeerimata viirusvektorit, viis viiruse replikatsiooni, 19 subühikut (osa viiruse) vaktsiinid, viis mRNA vaktsiini ja kaks VLP-de põhjal. Ka nende saadete geograafiline levik on lai.
"Üks eripära, millele keskendume, on termostabiilsus," ütleb Nick Jackson, vaktsiinide uurimis- ja arendustegevuse programmide ja tehnoloogia juht Oslos asuvas CEPI-s, epideemiavalmiduse uuenduste koalitsioonis, mis on moodustanud COVAX-i rajatise koos Maailma Terviseorganisatsiooniga ja GAVI varustama LMIC-sid vaktsiinidega. "Muud vaktsiinitüübid, mida on LMIC-des tõenäoliselt hõlpsam väljastada, on need, mida saab ise manustada või hõlpsamini manustada, näiteks ninasprei või pillide kujul. See tähendaks, et vaktsiine saaks hõlpsamalt edastada kaugematesse keskkondadesse ja vähem sõltuda juurdepääsust tervishoiuasutustele ja töötajatele. Droonitehnoloogiat rakendatakse ka kaugematesse piirkondadesse levitamise kiirendamiseks - Ghanas tarnitakse sel viisil 2,5 miljonit vaktsiini meditsiinilise droonide kohaletoimetamise ettevõtte Zipline, UPS Foundationi ja riigi valitsuse partnerluse kaudu.
Juba enne pandeemia saabumist töötasid Tübingen, Saksamaal asuvad CureVac ja CEPI välja kaasaskantava mRNA-printimise tehnoloogiat, mis võiks lokaliseeritud tingimustes kiiresti toota sadu tuhandeid vaktsiinidoose. "Meil on eelmisel aastal kasutusele võetud laine 2 laine," ütleb Jackson. See jääb prototüübi staadiumisse, ütleb Jackson. "See on tõesti pilet mRNA-le, millel on tulevikus ülemaailmne mõju." CEPI on "aktiivsetes aruteludes" ka GreenLight Biosciences'iga, kes on välja töötanud odava rakuvaba mRNA tootmise meetodi, mis tugineb pärmi biomassi nukleotiidide kogumisele.
Vahepeal lisavad uued tootmispartnerlused, näiteks Baseli, Šveitsis asuva Novartise ja CureVaci ning Mercki ning Johnson & Johnsoni vahel ülemaailmsesse varustusse hädavajalikku tootmisvõimsust.
Uued variandid sunnivad vaktsiiniarendajaid juba ümber õppima. AstraZeneca šimpanside adenoviiruse vektorvaktsiin, mis kodeerib SARS-CoV-2 naelu (S) valku, näis ühes Lõuna-Aafrika tõhususe uuringus tõsiselt kahjustatud, mis ajendas riigi ametivõime selle levitamine peatama. Ühe hiljutise sõltumatu uuringu andmetel oli ka Novavaxi saponiinipõhine (Matrix-M) -adjuvandiga S-valgu nanoosakeste vaktsiin NVX-CoV2373 kahjustatud, ehkki mitte samal määral. Pfizer / BioNtech ja Moderna vaktsiinidel on ka oluline neutraliseeriva toime kadu variandi B.1.1.28 suhtes, mis esmakordselt tuvastati Brasiilias ja Jaapanis.
Ehkki ettevõtted väidavad, et nende vastavad modifitseeritud mRNA vaktsiinid pakuvad endiselt piisavat kaitset variantide eest, töötavad nad välja revaktsioneerimise B.1.351 variandile, mis esmakordselt tuvastati Lõuna-Aafrikas. Pfizer ja BioNtech hindavad ka uue uuringu kolmanda löögi mõju, mis võtab tööle vabatahtlikke nende esialgsest 1. faasi uuringust. CureVac ja Londonis asuv GlaxoSmithKline on samuti avalikustanud plaanid välja töötada mRNA-põhine vaktsiin, mis kaitseb mitme viirusliku variandi eest.
Tõenäoliselt ilmnevad uued viiruslikud variandid, mis vaktsiiniarendajate jaoks tähendab nende suunatud viirusepitoopide (immuunrakkude poolt tunnustatud osade) valiku laiendamist. Esimene vaktsiinilaine koondus S-valgule, genereerides antikehi ja T-rakke, mis tunnevad ära osa valku, mida nimetatakse retseptorit siduvaks domeeniks (RBD), et vältida viiruse sisenemist peremeesrakkudesse. Järgmise põlvkonna vaktsiinid peavad esile kutsuma immuunsuse, mis kaitseb kõiki tüvesid, ja laiendama sihtviirusantigeene, immuunreaktsiooni esilekutsuvaid viiruse osi. Selleks peavad vaktsiinid suunama viiruse kõrgelt konserveerunud T-raku epitoobid ja epitoopid, mis kutsuvad esile üldiselt neutraliseerivad antikehavastused. Muud potentsiaalsed näpunäited võivad tagada, et vaktsiin stimuleerib limaskesta immuunsust, kaitseb ühe annusega või püsib toatemperatuuril stabiilsena.
Tõenäoliselt ilmnevad uued viiruslikud variandid, mis vaktsiiniarendajate jaoks tähendab nende suunatud viirusepitoopide (kinnituskohtade) valiku laiendamist. Esimene vaktsiinilaine koondus S-valgule, genereerides antikehi ja T-rakke, mis tunnevad ära osa valku, mida nimetatakse retseptorit siduvaks domeeniks (RBD), et vältida viiruse sisenemist peremeesrakkudesse. Järgmise põlvkonna vaktsiinid peavad looma immuunsuse, mis kaitseb kõiki tüvesid ja laiendab vastavaid viirusantigeene, viiruse osi, mis kutsuvad esile immuunreaktsiooni. Selleks peavad vaktsiinid suunama viiruse kõrgelt konserveerunud T-raku epitoobid ja epitoopid, mis kutsuvad esile üldiselt neutraliseerivad antikehavastused. Muud potentsiaalsed näpunäited võivad tagada, et vaktsiin stimuleerib limaskesta immuunsust, kaitseb ühe annusega või püsib toatemperatuuril stabiilsena.
Mõned neist lähenemisviisidest on nüüd kliinikus. Maailma suurim vaktsiinitootja mahu järgi, India Seerumi Instituut, on faasi 1/2 uuringus COVID-19 vaktsiiniga, mis põhineb antigeeni kohaletoimetamise meetodil, kasutades VLP tehnoloogiat, mis on litsentseeritud Suurbritannias asuvas Oxfordis asuvas SpyBiotechis. See ühendab soovitud kasulikku koormust kandva B-hepatiidi viiruse pinna antigeeni (HBsAg) valkude konjugeerimistehnoloogiaga, et anda naastvalk immuunsüsteemile.
HBsAg moodustab spontaanselt VLP, struktuuri, millele on võimalik kinnitada mis tahes valgu antigeeni. SpyBiotechi kaasasutaja Mark Howarth Oxfordi ülikoolis välja töötatud tehnoloogia insenerib osa proteiinist, mis aitab Streptococcus bakteritel peremeestega seonduda, et saada 13 aminohappest peptiidimärgis (SpyTag) ja 138 aminohappega valgupartner (SpyCatcher). happed. Kui SpyTag ja SpyCatcher lähedusse satuvad, tekib spontaanselt stabiilne molekulaarne side. SpyCatcheri domeeni saab manustada VLP struktuuri ja SpyTagi mis tahes huvipakkuvas antigeenis, näiteks SARS-CoV-2 naastvalgus. Nende kahe kokkusegamisel saadakse järjepidevad, stabiilsed VLP-d, mis on rikkalikult kaunistatud antigeeniga.
.
"VLP loomine nullist … võtab aega," ütleb SpyBiotechi asutaja, tegevjuht ja CSO Sumi Biswas. Kuid platvorm on nüüd paigas ja esialgsed kliinilised andmed on peatsed. "Järgmise pandeemia jaoks ei pea te uuesti VLP-d tegema."
Teine VLP-tehnoloogia, mis põhineb Washingtoni Ülikooli valgudisaini instituudis (IPD) välja töötatud arvutis loodud valgu nanoosakestel, on varajases staadiumis katsetel Lõuna-Korea Seongnami SK Bioscience'i ja CEPI vahel, kellel on selle tehnoloogia õigused. COVID-19 vaktsiinide väljatöötamiseks mitte-lääne turgudel. Nende COVID-19 vaktsiin GBP-510 koosneb kahest valgukomponendist: ühest valgust, kuhu on sulandunud naastvalk, ja teisest, mis koos esimesega moodustab spontaanselt VLP struktuuri. "Seda saab teha väga kontrollitult, mis on vaktsiini reprodutseeritavuse jaoks väga oluline," ütleb CEPI Jackson. Üks osake mahutab 60 sihtantigeeni koopiat. Hiire andmed näitavad, et struktuur on väga immunogeenne ja võimeline tekitama immuunvastust isegi väikestes annustes. "Usume, et VLP neutraliseeriv tiiter on olemuslikult parem kui lahustuva valgu lähenemisviis," ütleb Icosavaxi tegevdirektor Adam Simpson, kes töötab välja VLP platvormi mitmete näidustuste, sealhulgas COVID-19 jaoks. "Need osakesed on lümfisõlmedega immuunkaubanduse jaoks sobiva suurusega."
California Tehnoloogiainstituudi Pamela Bjorkmani juhitud rühm on teatanud paljutõotavatest immunogeensuse andmetest, mis kasutavad SpyCatcher / SpyTag süsteemi valgu nanoosakeste kaunistamiseks mitme antigeeniga. Need struktuurid, mis sisaldasid inimese ja loomade erinevate koronaviiruste nelja kuni kaheksa erineva piikvalgu RBD koopiat, kutsusid need struktuurid esile hiirtel immuunvastuse ja pakkusid kaitset isegi tüvede eest, mida osakeses sisalduvate antigeenide mosaiigis ei olnud. Mõjud olid palju tugevamad kui need, mida täheldati pärast immuniseerimist üksikute antigeenide või inimese tervendava plasmaga. "See pole nii üllatav, kuid see toimis tõesti hästi," ütleb Caltechi doktorant Alex Cohen, paberi esimene autor.
Rühm on nüüd alustanud oma konstruktsiooni testimist B.1.351 liini tüve suhtes. "Meie esialgsete andmete põhjal näib, et meie omad ei vähene eriti palju," ütleb Bjorkman. "Järgmine samm on kaitseuuringud." Ahvilistest saadud andmed võimaldavad rühmal võrrelda oma konstruktsiooni olemasolevate vaktsiinidega. See töö saab peagi alguse koostöös Malcom Martiniga USA riiklikus allergia- ja nakkushaiguste instituudis. Kui selline lähenemine annab efektiivse vaktsiini, on selle tootmine "tühine", võrreldes praeguste valguüksuse vaktsiinide tootmisega kaasneva, ütleb Bjorkman.
Eluselt nõrgestatud vaktsiinid on sarnaselt VLP-dele üldiselt väga immunogeensed. Veelgi enam, eeldatavasti tekitavad nad ka immuunvastuse, mis sarnaneb infektsiooni vastu tekkiva immuunvastusega, kuna kõik viirusantigeenid on olemas. India seerumiinstituut on samuti selle lähenemise esirinnas, viies partnerlusega Codagenixiga edasi elavdatud nõrgestatud COVID-19 vaktsiini, mis on välja töötanud viiruse replikatsiooni kahjustamise tehnikad. Codagenix on oma SARS-CoV-2 vaktsiini COVI-VAC jaoks viinud viiruse naastvalku kodeerivasse geeni 283 vaikivat mutatsiooni. "Meie platvorm on algoritm - see pole kandjaviirus, see ei ole VLP," ütleb tegevjuht ja asutaja Robert Coleman. Nüüd 1. faasi uuringutes manustatakse COVI-VAC üheannuselise nõelavaba intranasaalse vaktsiinina ja seda saab hõlpsasti valmistada mastaapselt. Ehkki efektiivset annust ei ole kindlaks tehtud, võib Colemani hinnangul saada umbes 50 annust milliliitri kohta.
Sarnast lähenemist kasutades kasutavad Meissa vaktsiinid SARS-CoV-2 spikvalgu immuunsüsteemile esitamiseks kandjana hingamisteede süntsütiaalset viirust (RSV), mitte ise SARS-CoV-2. Selle kandidaatvaktsiini manustatakse ka nasaalselt ühe annusena ja see on kavandatud nii limaskesta kui ka süsteemse reaktsiooni tekitamiseks. "Meil on potentsiaal blokeerida edastamine ja ma ütleksin, et oleme osa lõppmängust," ütleb tegevjuht ja asutaja Marty Moore. 1. faasi uuring peaks varsti käima minema. RSV-nakkuse ennetamiseks mõeldud sarnane konstruktsioon on juba lõpetanud kaks 1. faasi uuringut. "Selle vaktsiini puhul on ainulaadne see, et ohutus on põline," ütleb ta. Ka tootmine tuleb odav. "Me räägime sentidest annust," ütleb ta.
Tablettide kujul vaktsiin hõlbustaks oluliselt tootmis- ja levitamisprobleeme, eriti vähese ressursiga. Vaxart võtab esimeste seas kliinikusse suukaudse COVID-19 vaktsiini. "Vaktsiini valmistamine on ainult osa probleemist," ütleb CSO ja asutaja Sean Tucker. "Kiirust piirav samm on see, kui kiiresti saate selle inimeste sülle panna." Esialgsed 1. faasi andmed näitavad, et Vaxarti vaktsiin, mis koosneb nii SARS-CoV-2 piiki kui ka nukleokapsiidi valke kodeerivast insenertehnilisest adenoviirusest, kutsub esile tugeva T-raku vastuse, mis võib pakkuda pikaajalist kaitset. Vaktsiin oli süsteemse antikehavastuse tekitamisel siiski vähem efektiivne.
Tugeva T-raku vastuse esilekutsumine on ka Suurbritannias asuva Emergexi Oxfordi keskmes. Selle lähenemisviis põhineb hoolikal protsessil viirusepitoopide tuvastamiseks, mis on varajase T-raku vastuse sihtmärk. "T-rakkude reaktsioon tervendavas veres ei ole sama mis T-rakkude reaktsioon, mida kasutate COVID-19-st vabanemiseks," ütleb tegevjuht ja asutaja Thomas Rademacher. Emergex töötab välja sünteetilise peptiidil põhineva vaktsiini, mille eesmärk on genereerida T-rakke, mis tunnevad ära nakatumistsükli varakult tekkinud viiruspeptiidid. Ettevõtte eesmärk on alustada kliinilisi uuringuid Ameerika Ühendriikides, Euroopas ja Brasiilias, kus tal on partnerlus loodud vaktsiiniuuringute instituudi, Rio de Janeiro Oswaldo Cruzi fondiga.
Kas järgmise põlvkonna COVID-19 vaktsiinide kasutamist on vaja, on seni ebaselge, arvestades praeguse vaktsiinide peamise pandeemiatüve ja tekkivate variantide pakutava kaitse taseme ebakindlust. Immuniseerimisprogrammides kõige kaugemale jõudnud riikidest pärinevad andmed aitavad mõningaid ebakindlusi lahendada. Seni on nende projektide jätkuv rahastamisvoog ülioluline, et viia kõige lootustandvamad tehnoloogiad kindlamale alusele. MRNA vaktsiinide suur edu põhines aastakümnete pikkustel investeeringutel, kuid selle sügavalt kahjuliku pandeemia lõpetamise lahendus eeldab tõenäoliselt palju laiemat komplekti erinevaid vaktsiiniplatvorme, mis neutraliseerivad laia viirusvariantide komplekti ja töötavad kogu piirkonnas. erinevates maksevõimega riikides.
