Miks On Nii Raske Valmistada Viirusevastaseid Ravimeid COVIDi Ja Muude Haiguste Korral

Antibiootikume on palju, kuid viirusevastaseid ravimeid on raskem kätte saada. Õnneks on teadlastel nende leidmine ja leidmine järjest parem.

Arst Claudette Poole ei võta kaua aega, kui lahmib viirusevastaste ravimite loetelu, mille ta oma patsientidele välja kirjutab. "Neid pole tõesti palju," ütleb Birminghami Alabama ülikooli laste nakkushaiguste arst Poole.

Ja Covid-19-ga inimestel on kasutamiseks heaks kiidetud vaid üks: remdesiviir, mis ei näi küll päästvat inimelusid, kuid kiirendab paranemist neil, kes terveks saavad. Ilmselgelt oleks tore saada rohkem viirusevastaseid aineid - miks meil neid pole? Nende väljamõtlemine, selgub, pole nii lihtne.

Viirused tuginevad enda kopeerimiseks inimese rakumehhanismidele, nii et viirusevastased disainerid seisavad silmitsi väljakutsega: kuidas viirus peatada, kahjustamata ka tervete rakkude sisemist tööd. Kuigi teadlased on probleemile leidnud mitu lahendust, jääb viirusevastane farmakopöa bakteriaalsete infektsioonide raviks kättesaadavate antibiootikumide hulgast siiski maha.

Kuid kui teadlased koguvad viiruslike elutsüklite alaseid teadmisi, võivad viirusevastased ained järele jõuda. Teadlased kavandavad ka tulevasi pandeemiaid, lootuses saada järgmine kord parem proov viirusevastaseid aineid.

Siin on viirusevastased ained täna ja kuidas nimekiri võib kasvada.

Kuidas viirusevastased ained toimivad?

Viirusevastane ravim võib blokeerida kõik sammud, mida viirus kasutab enda kopeerimiseks. Oma musta töö tegemiseks peab viirus kinnituma peremeesrakku, hiilima selle sisse ja petma selle raku viirusgeenide kopeerimiseks ja viirusvalkude meisterdamiseks; pärast seda peavad äsja valmistatud viirused uute sihtmärkide nakatamiseks põgenema. Igal etapil peavad viiruse geenid või valgud interakteeruma erinevate peremeesmolekulidega ja kõik need koostoimed pakuvad võimalust viirusevastaste ravimite jaoks. Narkootikumid jäljendavad sageli neid peremeesmolekule ja toimivad peibutusviisidena, et häirida viiruse elutsüklit ja vähendada selle levikut.

Levinud lähenemisviis on häirida viiruse geenide kopeerimist DNA-sse või RNA-sse, et moodustada uusi viiruse genoome. Viirustel on selle ülesande jaoks sageli oma valkude versioonid, mida nimetatakse polümeraasideks. Polümeraasid lisavad uude genoomi ükshaaval üksikuid ehitusplokke, mida nimetatakse nukleotiidideks.

Näiteks herpese raviks kasutatav ravim atsükloviir läheb pärast seda genoomi paljundamise etappi. Viiruse polümeraasi jaoks näeb ravim välja nagu veel üks ehitusmaterjal, kuid see pole nii. Kui peibutis on sattunud kasvavasse ahelasse, takistab see uute nukleotiidide lisamist. Viiruse jaoks on see mäng läbi.

Teine gripiviiruse ravim, oseltamiviir (Tamiflu), toimib nakatunud rakust viirusest väljumise etapis. Viirus kasutab väljapääsu lahustamiseks võtmevalku, mida nimetatakse neuraminidaasiks, kuid oseltamiviir kleepub neuraminidaasile ja takistab selle tööd.

Kuna viirusevastased ained ei hävita viirusi otse - nad lihtsalt takistavad neil rakult rakule või inimesele inimesele levitamast, on juba olemasolevate sissetungijate moppimine vajalikul määral organismi immuunsüsteemi ülesanne. Sellepärast on oluline alustada viirusevastast ravi varakult, samas kui viiruste arv jääb madalaks. "Mida kiiremini saate ravimit võtta, seda rohkem saate piirata viiruse levikut," ütleb viroloog Mark Heise Põhja-Carolina ülikoolist Chapel Hillis. Näiteks Tamiflu toimib kõige paremini, kui see võetakse 48 tunni jooksul pärast esimeste sümptomite ilmnemist, aidates inimestel umbes päeva kiiremini taastuda.

Miks on nii vähe viirusevastaseid aineid?

Viirusevastaste ainete arv on võrreldes bakterite vastu võitlevate antibiootikumide loeteluga tühine. See on tingitud mitmest tegurist.

Esiteks olid antibiootikumid kõigepealt algväravast väljas, märgib Belgias asuva KU Leuveni biomeditsiini emeriitprofessor Erik De Clercq. Esimene, penitsilliin, avastati 1928. aastal ja seda kasutati patsiendil 1940. aastal. Seevastu esimene viirusevastane aine, idoksuridiin, töötati välja vähivastase ainena 1959. aastal, teatati, et see blokeerib viiruseid 1961. aastal ja lubati 1963. aastal ravida. silma herpesinfektsioonid. (Varaste viirusevastaste uuringute eestvedaja De Clercq kirjeldas oma teaduslikku teekonda farmakoloogilise ja toksikoloogilise aastaaruandes 2011. aastal.)

Lisaks on viirused märksa keerukamad sihtmärgid kui bakterid, ütleb San Francisco California ülikooli nakkushaiguste arst Monica Gandhi. Bakterid on terved elusrakud, millel on kõik ellujäämiseks vajalikud ainevahetusrajad, nii et nad pakuvad rünnakuks palju sihtmärke. Neil on ka ainulaadsed omadused nagu rakuseinad, mida inimrakkudes pole. See tähendab, et antibiootikumid võivad patogeenide hävitamiseks häirida rakuseinu või muid bakterispetsiifilisi osi ja protsesse, kahjustamata meie enda rakke. Ja kuna mikroobid arendasid antibiootikume üksteise vastu võitlemiseks, on looduses mitmesuguseid ühendeid.

Seevastu viiruslikud patogeenid elavad meie oma rakkudes ja sõltuvad enamiku nende vajadustest meie valkudest, seega ei paku nad nii lihtsaid sihtmärke. Ja looduslikke viirusevastaseid aineid on vähe, nii et teadlased peavad need leiutama nullist, ütleb Baltimore'i maakonna Marylandi ülikooli meditsiinikemik Kathie Seley-Radtke.

Pealegi on viirusevastastel ravimitel piiratud arv võimalikke vorme. Seda seetõttu, et viiruse tegevuse blokeerimiseks peavad nad sobima peibutusviisidena viiruse valkudesse.

Seley-Radtke sõnul on suurim väljakutse tagada, et ravimid ei kahjustaks ka peremeesorganisme. Näiteks kui nukleotiidimimüütide nagu atsükloviir puhul pole ohtu, et nad satuvad nii raku kui ka viiruse DNA-sse?

Selle probleemi ümber on võimalusi. Atsükloviiri puhul on patsientide neelatud ravim passiivne vorm ja seda aktiveerib peamiselt viirusvalk. "See suunab viiruse väga kenasti, jättes peremeesrakkude DNA üksi," ütleb Poole, kes vaatas atsükloviiri ja teiste viirusevastaste ravimite kasutamist herpes simplex-viirusega vastsündinutel üle 2018. aasta viroloogilises ülevaates.

Antibiootikumide ja viirusevastaste ainete vahel on üks kahetsusväärne sarnasus: Mõlemal juhul võivad patogeenid oma geenides ja valkudes teha väikseid muudatusi, mis jätavad need ravimist kahjustamata. "Resistentsus on viirusevastaste ravimite puhul tohutu probleem," ütleb Poole. Arstid kirjutasid näiteks gripi all kannatavatele inimestele välja ravimeid, mida nimetatakse adamantaanideks, kuid ravimid ei mõjuta tänapäeval inimeste seas levivaid gripiviirusi. "Need ei ole enam üldse tõhusad," ütleb Poole. "On hädasti vaja leida teisi gripiviirusevastaseid aineid."

Ainus erand viirusevastaste ainete puudusest on aastakümnete pikkuste uuringute tulemusel inimeste immuunpuudulikkuse viiruse vastane ravimite õitsev farmakopöa. Gandhi ütleb, et saab oma HIV-positiivsete patsientide raviks valida umbes 30 ravimit. Rohkem on teel ja sama hästi, sest HIV võib kiiresti välja arendada resistentsuse mis tahes ühe ravimi suhtes.

"HIV-uuringud andsid tooni," ütleb Heise ja see toob teised viirusevastased ained oma jälile. "Me näeme taas, et uued viirusevastased ained on viimase mitme aasta jooksul palju kiiremini välja tulnud." Näiteks viimase viie aasta jooksul on uudsed ravimid muutnud C-hepatiidi kroonilisest seisundist ravitavaks.

"Ma arvan, et näeme ka rohkem ägeda viirusnakkuse ravimeid," ütleb Heise.

Kuidas kasutatakse viirusevastaseid ravimeid Covid-19 vastu?

Ühe viiruse vastu loodud ravimid toimivad sageli teiste vastu, kuna sellised valgud nagu polümeraasid, mida kasutatakse viiruse genoomide kopeerimiseks, on paljudes viirustes sarnased. Kuid praegune nuhtlus nõuab viirusevastastelt disaineritelt enamat kui tavaliselt.

"Koroonaviirused on üsna keerulised," ütleb Seley-Radtke. Lihtsad nukleotiidimimidid nagu atsükloviir ei toimi, sest nendel viirustel on veel üks valk, mis toimib redaktorina, jälgides polümeraasi tööd, tuvastades peibutusmassi ja lõigates selle välja.

Sisestage remdesiviir, mida oli juba testitud Ebola-ga inimestel (ehkki see ei aidanud neid palju). See on nukleotiidimimikaal, kuid natuke eriline. Kui see on ühendatud viirusgenoomi tükiga, mis koroonaviiruste korral on valmistatud RNA-st, ei peata see ahela kasvu kohe. Polümeraas lisab normaalseid nukleotiide. Kuid pärast mõne lisamist painutab ravim RNA-ahelat nii tugevalt, et polümeraas ei saa jätkata ehitamist. Selleks ajaks ei tööta koronaviiruse redaktori valk enam; pärast remdesiviiri lisatud normaalsed nukleotiidid näivad takistavat, ütleb Seley-Radtke. Seega on polümeraas kinni.

Vaatamata sellele nutikale trikile on remdesiviiri esinemine Covid-19-ga inimestel olnud kindlasti leige. Plusspool: 1 062 viirusega hospitaliseeritud inimese uuringus paranesid remdesiviiriga ravitud inimesed kiiremini kui mitteaktiivset platseebot saanud inimesed. Selle ja kahe sarnase uuringu põhjal andis USA Toidu- ja Ravimiamet loa remdesiviirile haiglaravil olevate patsientide raviks.

Mis aga näib, et remdesiviir ei tee, on elude päästmine. Novembris soovitas Maailma Terviseorganisatsioon oma suuremale, kuid esialgsele uuringule tuginedes esialgu remdesiviiri vastu haiglaravil viibivatele patsientidele, kuni on võimalik rohkem uurida. WHO märkis, et "pole tõendeid selle kohta, et remdesiviir parandaks elulemust ja muid tulemusi".

Tulemused, mis näivad esmalt õhetavad, võivad viirusevastaste ravimite toimimist arvestades mõtet öelda, ütleb Poole. Kuna remdesiviir nõuab mitut intravenoosset infusiooni, manustatakse seda ainult hospitaliseeritud patsientidele. Kuid selleks ajaks, kui Covid-19-ga inimene on haiglasse haigestumiseks piisavalt haige, on viirus nende kehas juba möllanud, nii et remdesiviir tuleb liiga palju kasu tegemiseks liiga hilja. "Mänguvahetaja," ütleb ta, "saab olema siis, kui leiame viirusevastase aine, mida saate inimestele enne haiglasse jõudmist suuliselt anda."

Remdesiviri tootja Gilead Sciences töötab välja sissehingatava versiooni. Ja veel on viirusevastaseid ravimeid. Näiteks on Seley-Radtke optimistlik teise nukleotiidanaloogi suhtes, mida tuntakse kui AT527. Roche ja Atea ühise väljatöötamise all on AT527 nüüd inimkatsete keskel. Nagu remdesiviir, on ka see viivitanud, mistõttu välditakse kasvavast RNA-ahelast välja toimetamist. Kuid erinevalt remdesiviirist on see tablett, mida saate alla neelata. Ettevõtted loodavad, et seda saavad kasutada nii haiglaravil viibivad kui ka haiglaravil olevad patsiendid ning võib-olla isegi Covid-19-ga kokku puutunud inimesed võtavad selle ära, et vältida nakkuse algust.

Pandeemia on saatnud teadlasi ravile jõudmiseks rabelema. Esiteks testib Heise laboriroogades laia valikut ravimeid - mitte ainult tavalisi viirusevastaseid ravimeid - SARS-CoV-2 vastu, osana kiirelt tekkivast viirusevastaste ravimite avastamise algatusest (READDI). Idee on selles, et kuna viirus sõltub paljudest inimrakkudes toimuvatest protsessidest, võivad erinevad ravimid, mis toimivad inimese valkudele, anda arstidele eelise, kahjustades viirust rohkem kui patsient. See avab uksed, et kaaluda ravimeid, mis olid algselt mõeldud vähi, psühhoosi, põletikuliste seisundite ja autoimmuunhaiguste jaoks, et näha, kas neil on Covid-19 vastu lask.

Kuid READDI kaastöötajad, sealhulgas akadeemilised keskused, farmaatsiaettevõtted ja valitsusvälised organisatsioonid, soovivad rohkem kui Covid-19 ravi. READDI loodab välja selgitada ja testida potentsiaalseid ravimeid seni tundmatute infektsioonide suhtes, mis võivad tulevikus kasvada.

Tehes varakult inimeste ohutuse testimise enne tähtaega, on nad valmis tegutsema siis, kui need tulevased puhangud juhtuvad. Nagu Heise ütleb: "Me ei taha korrata seda, mida oleme just läbi elanud.".

Aamen sellele.

10.1146 / knowable-020821-2.