Puudutava Matemaatika Tegemine Selle Kohta, Kes Peaks Kõigepealt Saama COVID-vaktsiini

Matemaatikud modelleerivad pandeemia stsenaariume, ühendades arvutustesse keerulised eetilised ja logistilised probleemid.

Kui loodusraamat on kirjutatud matemaatika keeles, nagu Galileo kunagi kuulutas, on Covid-19 pandeemia toonud tõe koju maailma matemaatikutele, keda koroonaviiruse kiire levik on võimendanud.

Sel aastal on nad seni olnud seotud kõigega, alates paljastamisest, kui nakkav on uudne koronaviirus, kui kaugel peaksime üksteisest seisma, kui kaua võib nakatunud inimene viirust levitada, kuidas üksik tüvi levis Euroopast New Yorki ja plahvatas siis üle kogu Ameerika ja kuidas sadu tuhandeid inimelusid päästa. Modelleerimine aitas veenda ka haiguste tõrje ja ennetamise keskusi, et viirust võib õhus levitada ja edasi kanda aerosoolid, mis püsivad tunde üleval.

Ja praegu tegelevad paljud eriti kiireloomulise ja keerulise uurimisvaldkonnaga: vaktsiini optimaalse kasutuselevõtu modelleerimine. Kuna vaktsiinide pakkumine on esialgu piiratud, võivad otsused selle kohta, kes neid esimesi annuseid saab, päästa kümneid tuhandeid inimelusid. See on kriitiline nüüd, kui paljudel paljulubavatel tulemustel on umbes kaks vaktsiinikandidaati - üks Pfizerist ja BioNTechist ning üks Modernast -, mis võivad olla väga tõhusad ja mille jaoks ettevõtted võivad taotleda toidu- ja ravimiametilt erakorralist luba.

Kuid vaktsiinide jaotamine - inimestel tehtud kliinilistes uuringutes on ligi 50 - õigele rühmale õigel ajal, see on "väga keeruline probleem", ütleb meditsiini ja tervise operatsiooniuuringute keskuse direktor Eva Lee Hooldus Georgia Tehnoloogiainstituudis. Lee on modelleerinud Zika, Ebola ja gripi vaktsiinide ja meditsiinitarvete väljastamisstrateegiad ning töötab nüüd Covid-19 kallal. Koronaviirus on "nii nakkav ja nii palju surmavam kui gripp," ütleb ta. "Viirus pole meid kunagi niimoodi proovile pannud."

Yale'i ülikooli rahvatervise professor Howard Forman ütleb, et "viimati tegime massvaktsineerimist täiesti uute vaktsiinidega", oli see rõugete ja lastehalvatuse vastu. "Me astume piirkonda, kus me pole harjunud." Kõiki teisi viimaste aastakümnete vaktsiine on aastaid testitud või kasutusele võetud väga aeglaselt, ütleb ta.

Kuna Covid-19 on eriti surmav neile, kes on üle 65-aastased ja kellel on muid terviseprobleeme, nagu rasvumine, diabeet või astma, levivad terved noored täiskasvanud, kes paranevad suurema tõenäosusega, kiiresti ja laialdaselt, seisavad matemaatikud silmitsi kahe vastuolulise probleemiga. vaktsiinide modelleerimise prioriteedid: kas need peaksid vältima surmajuhtumeid või aeglast nakatumist ?.

Enamiku modelleerijate seas on üksmeel selles, et kui peamine eesmärk on suremuse vähendamine, peavad ametnikud seadma esikohale vanemate inimeste vaktsineerimise ja kui nad soovivad levikut aeglustada, peavad nad sihtima nooremaid täiskasvanuid.

"Peaaegu ükskõik, saate sama vastuse," ütleb Harvardi epidemioloog Marc Lipsitch. Surma vältimiseks vaktsineerige kõigepealt eakad inimesed ja seejärel liikuge teistesse tervislikumatesse rühmadesse või elanikkonda. Ühes hiljutises uuringus modelleeriti, kuidas Covid-19 tõenäoliselt levib kuues riigis - USA-s, Indias, Hispaanias, Zimbabwes, Brasiilias ja Belgias - ning jõuti järeldusele, et kui esmane eesmärk on suremuse vähendamine, tuleks esmatähtsaks pidada üle 60-aastaseid täiskasvanuid otsene vaktsineerimine. Daniel Larremore ja Kate Bubar Colorado Boulderi ülikoolist, Lipsitšist ja nende kolleegidelt on uuring avaldatud eeltrükina, mis tähendab, et seda pole veel eksperdihinnangu saanud. Muidugi, kui kaaluda Covid-19 ülisuurt mõju vähemustele, eriti mustade ja latiino kogukondadele, tulevad mängu prioriteedid.

Enamik modelleerijaid nõustub, et "kõik muutub koronaviirusega valguse kiirusel", nagu Seattle'is asuva Fred Hutchinsoni vähiuuringute keskuse teadur, rakendusmatemaatik Laura Matrajt selle meilisse saatis. See hõlmab meie arusaama sellest, kuidas viirus levib, kuidas see keha ründab, kuidas mõne muu haiguse samaaegne esinemine võib riski tõsta ja mis viib super-levitajate sündmusteni.

Siiani on uuringud andnud üllatavaid tulemusi. Kui tavaliselt on gripivaktsiini puhul esmatähtsad lapsed, siis ekspertide sõnul peaksid väga noored olema Covid-19 vaktsiinide jaoks madalam prioriteet Ameerika Ühendriikides, sest seni on nakkuse esmased ajendid olnud noored täiskasvanud. (See ei pruugi ilmtingimata kogu maailmas kehtida; näiteks Indias, kus mitu põlvkonda elab sageli koos väiksemates ruumides, näitavad uued uuringud, et nii lapsed kui ka noored täiskasvanud levitavad suurt osa viirusest kahes uuritud riigis.)

Lisaks viitavad mitmed mudelid sellele, et pandeemia vastu saab märkimisväärselt edasi liikuda ka väiksema vaktsiini kasutamisega, mis on ainult osaliselt efektiivne. Ja paljud teised rõhutavad kohalike nakkuste ja ülekandekiiruste tähtsust. Lee sõnul, kelle varajased hinnangud pandeemia päritolule, virulentsusele ja tõenäolisele globaalsele trajektoorile osutusid hämmastavalt täpseks, võib New York viirust potentsiaalselt sisaldada, kui vaktsineeritakse umbes 40 protsenti elanikkonnast, sest viiruse kohalik edasikandumine on üsna madal (positiivsuse määr on veidi alla 3 protsendi alates 16. novembrist) ja umbes 20 protsenti on juba nakatunud.

"Mida suurem on nende inimeste osa elanikkonnast, kellel on juba antikehad, seda suurem on teie panus," ütleb Larremore, sest võite seada vaktsiinide andmise esmatähtsaks neile, kellel antikehi pole.

Kõik need leiud on olulised, sest "päeva lõpuks ei ole teil kunagi piisavalt vaktsiine kogu elanikkonna jaoks," ütleb Lee - ja mitte kõik ameeriklased ei võta seda. Tegelikult ennustas Maailma Terviseorganisatsioon hiljuti, et terved noored pärast eakate, tervishoiutöötajate ja teiste kõrge riskigrupi vaktsineerimist ei pruugi täiskasvanud isegi vaktsiini saada enne 2022. aastat.

Vaktsiinide kasutuselevõtu modelleerimiseks peavad matemaatikud koostama valemid, mis kajastavad inimese elu tähepuhangut ja meie keerulisi koostoimeid, kasutades selliseid andmeid nagu eluase ja sotsiaalmajanduslik seisund, igapäevased harjumused, vanus ja terviseriskid. Kuid kõigepealt tehakse kindlaks, kui viirus on nakkav - selle paljunemiskiirus või "R-naughty". See tähistab inimeste arvu, kellele võib eeldada, et üks nakatunud inimene nakkuse edasi kannab.

Kui osa inimestest (sõltuvalt R-väärtusest) on immuunsed (kas looduslikust nakkusest taastudes, kui see annab immuunsuse, või vaktsineerimise teel), on karja immuunsus saavutatud. See tähendab, et kuigi väikseid haiguspuhanguid võib siiski esineda, ei hakka pandeemia globaalselt uuesti õhku tõusma. Arvestades Covid-19 põhjustava viiruse SARS-CoV-2 levikut, on Maailma Terviseorganisatsiooni hinnangul enne selle saavutamist immuunne 65–70 protsenti elanikkonnast.

Vaktsiini kasutuselevõtu modelleerimine nõuab keerukat akrobaatikat ja kui eelmisel kevadel avalikkust lummanud kõvera tasandamiseks kulunud mudelite väljatöötamine võttis nädalaid, siis vaktsiinide levitamise mudelid võtavad mitu kuud. Modelleerijate ees on lugematu arv praktilisi väljakutseid. Esiteks vajavad paljud praegu ettevalmistamisel olevad vaktsiinid, sealhulgas kaks kandidaati Pfizerist, BioNTechist ja Modernast, kahe nädalase vahega, mis hõlmab registreid ja järelkontrolli, et inimesed saaksid teise kriitilise kordusvõtte. Ja nagu The New York Times septembri lõpus märkis: „Ettevõtetel võib tekkida vajadus transportida pisikesi klaasist viaale tuhandeid miile, hoides neid sama külmana kui lõunapoolust talve sügavuses.”

Samuti on küsimus vaktsiini efektiivsuses. Kas antud vaktsiin tagab tugeva immuunsuse ja seda kõigis rühmades? Või lühendab see peamiselt nakkuse kestust ja vähendab sümptomeid, millel oleks siiski suur väärtus nii suremuse kui ka nakatumise vähendamisel? Ja mis siis, kui eakate seas on vaktsiin vähem efektiivne, nagu sageli juhtub? Marylandi ülikooli kooli vaktsiiniarenduse ja ülemaailmse tervise keskuse direktori Kathleen Neuzili sõnul on messenger RNA-d kasutavad vaktsiinid (sealhulgas Moderna ja Pfizeri ning BioNTechi toodetud vaktsiinid) vanematel täiskasvanutel üsna head. meditsiinist. Mõlema vaktsiinikandidaadi esialgsed analüüsid näitavad, et nende efektiivsus võib olla üle 90 protsendi.

Lõpuks on ka ärev küsimus, kui kaua immuunsus võib pärast nakatumist kesta. Mõne viiruse, näiteks tuulerõugeid põhjustava tuulerõugete viiruse, puhul võib immuunsus püsida aastakümneid. Teiste jaoks, näiteks koronaviiruste perekond, mis sisaldab SARS-CoV-2 ja nohu, on viirusel suhteliselt kõrge mutatsioonimäär, mis võib kaitsta uusi tüvesid meie antikehade eest. Seda ebakindlust on raske täpselt modelleerida, nii et paljud modelleerijad eeldavad, et vähemalt praegu on nakatunud immuunsed.

Matrajt, Seattle'i Fred Hutchinsoni vähikeskusest, mäletab eredalt, kui raske oli hakata õhust mudeli konstrueerima, kui ta hakkas kolleegidega eelmisel aprillil vaktsineerimismudeli kallal töötama. Seal oli "nii palju ebakindlust", meenutab naine. Teadlased töötasid koos välja algoritmid, mis põhinevad hämmastavatel parameetrite kombinatsioonidel umbes 440, alates ülekandest kuni immuunsuse, vanuserühmade ja suremuseni. Nende arvutid veetsid võrrandite käitamiseks ligi 9 000 tundi ja nende augustis eeltrükina avaldatud mudel näitab, et kui esmalt on vaktsiinivarusid vaid vähe, tuleks surmade vähendamise eesmärgiks seada esikohale vanemad täiskasvanud.

Kuid kui vaktsiinide efektiivsus on vähemalt 60 protsenti, siis kui see on piisav vähemalt poole elanikkonna katmiseks, minimeeriks surmade arv tervetele 20–50-aastastele inimestele ja lastele. Mudel ennustab ka seda, kui palju surmajuhtumeid on võimalik vältida erinevate vaktsiinikattega. Näiteks kui 20 protsenti elanikkonnast on juba nakatunud ja immuunne, võib surmajuhtumeid vähendada poole võrra, vaktsineerides vaid 35 protsenti ülejäänutest, kui vaktsiini efektiivsus on vähemalt 50 protsenti.

Matrajt ja tema kolleegide mudelis saavutatakse karja immuunsus siis, kui 60 protsenti elanikkonnast on immuunne. "See on täiesti normaalne, et erinevad mudelid annavad erinevad numbrid," ütleb ta, selgitades, miks tema hinnang WHO näitajast 65 protsenti pisut erineb.

Mudel teeb "tõeliselt toredat tööd, vaadates paljusid usutavaid juhtumeid", ütleb California ülikooli Davise keskkonna- ja ressursiökonomist Michael Springborn, kes just lõpetas oma mudeli koos UC Davise kolleegi Jack Buckneriga. ja Georgia osariigi ülikooli matemaatiline epidemioloog Gerardo Chowell. Nende eeltrükis avaldatud uuring viitab ka sellele, et surmajuhtumite vähendamisel on võimalik hoolikas esialgne sihtimine.

Mudelid viitavad sellele, et isegi osaliselt efektiivne vaktsiin, mis antakse vaid osale elanikkonnast, võib Springborn öelda, "võib nakkuste vähendamiseks ja surmade vähendamiseks minna väga kaugele."

Lee modelleerimine, mis loodi tarkvaraga, mille ta arendas esmakordselt 2003. aastal koos CDC-ga looduskatastroofide ja pandeemiate korral tarnete väljastamiseks, analüüsib seda, kuidas haigus võib sisalduda piirkondades, kus nakatumissagedus on erinev ja vaktsiinide varu on esialgu napp. New Yorgis, mis kevadel nii rängalt tabas, ennustab tema mudel, et umbes 60 protsenti elanikkonnast võib pandeemia ohjeldamiseks vajada immuunsust. Eeldades, et 20 protsenti on juba nakatunud, oleks vaja vaktsineerida umbes 40 protsenti. Kuid San Diegos, kus nakatumise määr on olnud madalam, viitab Lee mudel, et 65 protsenti peab immuunsuse saavutama nakkuse või vaktsineerimise kaudu. Houstonis võib see näitaja küündida 73 protsendini, kuna nakkus on püsinud „aeglasel põlemisel” ning linna suurte, haavatavate Latino ja Aafrika-Ameerika elanike tõttu, kes on kandnud ebaproportsionaalselt suurt riski.

Lee hoiatab, et need tulemused ei tähenda, et võite ootamatult minna Houstoni jalgpallimängule või New Yorgi Broadway näitusele, kuid see tähendab, et käimasolevate ettevaatusabinõude korral võib see viirus sisalduda tema mudelites toodud protsentides, kuni rohkem saabub vaktsiin.

Kuigi nende tulemused on erinevad, nõustub enamik mudeleid, et teatud tegurid on eriti kriitilised, eriti vanuserühm, mis muudab viiruse nakatumise, leviku ja surma riski. See ei ole alati ennustatav: näiteks seagripp säästis mingil määral vanemaid täiskasvanuid, samas kui SARS-CoV-2 on tõsiselt mõjutanud üle 65-aastaseid. 65-aastased ja vanemad täiskasvanud moodustavad 16 protsenti USA elanikkonnast, kuid moodustavad umbes 80 protsenti Covid19 surmad.

Lisaks mõjutab vanus kaudselt ülekandemustreid. 2009. aastal avaldasid Yale'i epidemioloogid Alison Galvani ja Jan Medlock ajakirjas Science matemaatilise mudeli, mis näitas, et gripivaktsiinide suunamine lastele ja noortele täiskasvanutele (lisaks eakatele) oleks võinud vähendada seagripi nakkusi 59 miljonilt 44 miljonile; hooajalise gripi korral võib 83 miljonit nakatumist langeda 44 miljonini. Tuleb välja, et lapsed põhjustavad ebaproportsionaalselt palju grippi nakatumist ja nende kaitsmine kaitseb kogu ühiskonda.

Uuring ja teised sarnased inspireerisid CDC-poliitika muutmist laste vaktsineerimise prioriteediks seadmisel. "See oli revolutsioon selles, kuidas me vaktsiinidest mõtleme," ütleb Larremore. Vaktsineerimismudelites võetakse nüüd rutiinselt arvesse kõige haavatavamate inimeste kaudse kaitse võimu, vaktsineerides leviku eest kõige rohkem vastutavaid inimesi.

Vanus ristub keerulisel viisil ka sotsiaalse ühenduvusega erinevates piirkondades. Näiteks on Covid-19 ebaproportsionaalselt tabanud Ameerika Ühendriikide Aafrika-Ameerika ja Latino kogukondi, osaliselt seetõttu, et levinud on mitu koos elavat põlvkonda: Vanemad inimesed on palju rohkem kokku puutunud noorte täiskasvanutega, kes võivad olla kõige tõenäolisemad infektsioon.

Ühenduvuse modelleerimine nõuab joonistamisvõreid, mis esindavad seda, kuidas me üksteist elame ja liigume. 2008. aastal ehitas tähelepanuväärne paber võrgu, mida epidemioloogid kõikjal tänapäeval kasutavad. See kihistas inimesed vanuse alusel rühmadesse alates sünnist kuni 70-aastaste ja vanemateni. Uuringus pidas enam kui 7 000 inimest ühe päeva jooksul oma kontaktide päevikut - neist ligi 98 000. Kontaktid sorteeriti koha (kodu, kool, töö, vaba aeg) ja olemuse (füüsiline või mittefüüsiline, lühike või kauem kestev) järgi. Mudelis leiti, et kõige sagedamini nakatuvad 5–19-aastased noored siis, kui uus haigustekitaja hakkab levima täiesti vastuvõtlikus populatsioonis, võib-olla nende sagedasema ja füüsilise kontakti tõttu teistega. See näitas ka seda, kui sügavalt ühiskonna ühendusvõrgud levikut mõjutavad.

Mudelit laiendati 2017. aastal ülemaailmselt, kontaktide määr oli 152 riigis. "Seda me kõik kasutame," ütleb Matrajt, "sest see on parim asi, mis meil on tuvastada, kuidas inimesed üksteisega ühendust võtavad." Ta integreeris kontaktivõrgu oma mudelisse.

Näiteks "kui lapsed on tõepoolest sõlmpunktid, mille ümber ühiskond on üles ehitatud," ütleb Larremore, "nii et kui te lapsi vaktsineerite, siis killustate selle ülekandevõrgu, siis see annab meile selle vaktsiini kasutuselevõtu täiesti erineva viisi..”.

Algne ruudustik tugines päevikutele. Täna võib meie võime koguda andmeid reaalajas mobiiltelefoni ja veebitegevuse kaudu veelgi suuremaks.

Kui sotsiaalne distantseerimine möödunud kevadel laialt levis, muutis see dramaatiliselt sisendit tüüpilisse ülekandemudelisse, ütleb Springborn. Washingtoni ülikooli tervise mõõdikute ja hindamise instituudi andmed näitavad sotsiaalse distantseerumise võimet leviku vähendamisel. Varasemate uuringute kontaktvõrgud pärinevad pandeemiaeelsest ajast, kirjutas Springborn e-kirjas. "Me teame, et kontaktide määr on sotsiaalse distantseerumise korral väga erinev ja me tahame seda arvestada. Ja eeldame, et sotsiaalne distantseerumine pehmeneb, kui nakkuste arv väheneb. Inimese olemus: riski langedes väheneb ka riski maandav käitumine.”.

Ka seda tuleb modelleerida. Ja see mõjutab ootusi vaktsiini kasutuselevõtu ja edukuse suhtes. Tegelikult väidab Lee, et kui näomaskid ja sotsiaalsed distantseerimised oleksid praegu 90-protsendilised, võiksime viirust ilma vaktsiinita sisaldada.

Springborni, Buckneri ja Chowelli uuringus modelleeritakse sotsiaalset distantseerumist, luues vanusele kihistatud kategooriad nii olulistele kui ka mitteolulistele töötajatele. Olulistel töötajatel - muuhulgas tervishoiutöötajatel, toidukaupade töötajatel ja paljudel kooliõpetajatel - on kõrge nakkusoht, kuna nad ei saa sotsiaalselt distantseeruda. Selle mudeli kohaselt väheneb surmade arv ja kogu kaotatud eluaastad dramaatiliselt, kui esmatähtsad töötajad on seatud vaktsiini saamiseks esikohale. Autorid väidavad, et eesmärk on surmade minimeerimine esikohale seada vanemad olulised töötajad vanuses 40–59 aastat.

Ilma vaktsiinita võib 2021. aasta esimese kuue kuuga surra umbes 179 000 inimest, ütleb Springborn. Tema meeskonna mudel viitab sellele, et surmajuhtumite arv võib langeda umbes 88 000-ni, kui vaktsiini juurutada järk-järgult, andes selle iga kuu 10 protsendile elanikkonnast ja jaotades selle ühtlaselt, ilma et ükski rühm oleks prioriteetne. Kuid vaktsiinide sihipärane levitamine, lähtudes inimeste vanusest ja sellest, kas nad on olulised töötajad, võib olukorrast sõltuvalt päästa veel 7 000–37 000 inimelu.

Lisaks päevikutele ja mobiiltelefoni andmetele on sotsiaalse ühenduvuse kiusamiseks ka teisi meetodeid. Loendus ja muud andmed kajastavad vanust, ametit ja sotsiaalmajanduslikku seisundit ning Lee lisab need oma mudelitesse. "Postiindeks annab teile tohutul hulgal teavet," ütleb ta. Rahvatervise andmed haiguste leviku ja hospitaliseerimiste kohta võivad välja visata muud Covid-19 patsientidel esinevad mitteseotud haigused, samuti teatud piirkonna haavatavused. Isegi teave linna eluaseme kohta, olgu siis pilvelõhkujad või ühepereelamud, võib anda aimu, kui tihedalt on inimesed kokku pakitud ja kui tõenäoline on nende suhtlemine. Selliste andmete sisestamine võimaldab kohalike olude suhtes tundlikku vaktsiini väljatöötamist. Lee peaks tema sõnul riigi täpseks kajastamiseks modelleerima umbes 500 esinduslinna ümber USA.

Nii võimsad kui mudelid võivad olla, on need ebatäiuslik juhend. Paratamatult lõikuvad nad sügavate ja laialdaste sotsiaalsete muredega. Pandeemia on ebaproportsionaalselt kahjustanud ja tapnud vähemusi ja väiksema sissetulekuga inimesi. Sel põhjusel uurivad erinevad rühmad eetilisi põhimõtteid, mis peaksid vaktsiini eraldamist raamistama, ütles Soome Tervise ja Heaolu Instituudi nakkushaiguste tõrje ja vaktsineerimise üksuse juhataja asetäitja ning WHO SAGE Working liige Hanna Nohynek. Covid-19 vaktsiinide rühm.

USA-s on riiklikud teadus-, tehnika- ja meditsiiniakadeemiad hakanud modelleerima vaktsiini õiglast jaotust. Lisaks on ilmnenud veel kaks olulist mudelit, üks on seotud Pennsylvania ülikooli meditsiinikooliga ja teine Johns Hopkinsi ülikooliga. Mõlemad juhinduvad murest eetika, õigluse, kasu maksimeerimise, usalduse loomise ja suurema avaliku hüve pärast.

Kuid usalduse loomine võib praktikas olla keeruline. Näiteks on laialt tunnustatud, et mustanahalised on hospitaliseerimist ja surmajuhtumeid valgete inimestega võrreldes olnud ebaproportsionaalselt palju. Kui aga eetikud hakkavad rääkima mustanahaliste prioriteetsest määramisest vaktsiinide jaoks, võib seda pidada kavatsuseks neid katsetada, surudes nad liini ette. Kui afroameeriklaste seas on muret, on see loogiline reaktsioon "Aafrika ameeriklaste sajanditepikkusele kuritarvitamisele ajaloos meditsiinis," ütleb meditsiinieetik Harriet Washington, "Medical Apartheidi" autor.

Lõppkokkuvõttes peavad nii eetilised kui ka matemaatilised mudelid tegelikkuses silmitsi seisma. "See on raske, sest matemaatika taandub sisuliselt utilitaristlikuks arvutuseks," ütleb Harvardi epidemioloog Lipsitch.

Sellegipoolest aitavad mudelid Larremore sõnul meid ebakindlatel algusaegadel suunata. "Vaktsiinide kasutuselevõtt võtab aega," ütleb ta. "Me ei saa vaktsiini väljakuulutamise hetkel jalga gaasist vabastada."