COVIDi Uimastite Puhul Toob Meeletu Arengu Kuud Kaasa Väheseid Otseseid õnnestumisi

Tulemusi on olnud vastuolulisi, kui teadlased üritavad peatada haigust, millest nad veel aru saavad.

Viimase 10 kuu jooksul, kui COVID-pandeemia kogu maailmas puhkes, kiirustasid tuhanded uurimislaborid ja farmaatsiaettevõtted uudset koronaviirust uurima ja ravi välja töötama. Milkeni Instituudi, tervishoiu mõttekoja andmetel, katsetavad sajad kliinilised uuringud vähemalt 200 erinevat ravi COVID-i vastu. Varasemas staadiumis laborikatsetes on veel umbes 100 ravi.

Vaatamata tohutule pingutusele on teadlastel ja arstidel uute ravimite otsimine raske. USA Toidu- ja Ravimiamet on andnud täieliku heakskiidu ainult ühele uuele viirusevastasele ravimile: remdesiviirile. 9. novembril lubas amet kliinilistest uuringutest väljaspool patsientide jaoks erakorraliseks kasutamiseks veel ühte ravimit, nimega bamlanivimab. Kuid ravi näib olevat kõige raskemini haigetel inimestel ebaefektiivne: selle arendaja Eli Lilly peatas eelmisel kuul selles grupis testimise. Isegi remdesiviir parandab patsiendi tulemusi vaid veidi. Ja hüdroksüklorokviin, malaaria ravim, mis tapab laboris viirusi, osutus pärast patsientide testimist rohkem kahju kui kasu.

Kuigi kliiniliste uuringute standardid on potentsiaalsete ravimite tuvastamist teinud märkimisväärselt kiiresti, häirivad teadlasi endiselt paljud lahendamata küsimused selle kohta, kuidas viirus mõjutab inimese keha. "Bioloogiliselt on paljudel asjadel mõtet," ütleb Briti Columbia ülikooli kriitilise abi arst Srinivas Murthy. "Remdesiviril oli mõtet ja hüdroksüklorokiinil oli mõte. Lõpuks taandub see: kas see töötab ka patsientidel?”.

Parem uudis on see, et käimasolevad kliinilised uuringud hakkavad kasulikke ravivahendeid flopidest eraldama. Viimaste kuude uuringud on näidanud uut teavet immuunsüsteemi ja COVID-i haiguse progresseerumise kohta, mis võimaldab teadlastel suunata ravimeid patsientidele sõltuvalt sellistest teguritest nagu haiguse raskusaste. Kiiresti leviva pandeemia keskel on uurijad leidnud uusi viise, kuidas samaaegselt testida ravi võimalikult paljude inimestega. "Kui selles kohutavas olukorras on hõbedane vooder, siis see kiirendas teadusringkondade jõupingutusi uuenduslike proovikujunduste rakendamiseks ja kiirete vastuste saamiseks," ütleb San Francisco California ülikooli anestesioloog Carolyn Calfee. "Ma arvan, et see on kriitilise hoolduse jaoks oluline muutus."

Teadlased järgivad oma otsinguil mitut erinevat strateegiat, sealhulgas viirusevastaseid ravimeid, mis takistavad uudsel koronaviirusel replitseerimast sünteetilisi immuunmolekule, mida tuntakse monoklonaalsete antikehadena (mAb), mis märgistavad patogeeni hävitamiseks enne, kui see võib rakkudesse siseneda. Lilly bamlanivimab on üks näide - ja ravimeetodid, mis takistavad patsiendi immuunsussüsteemi viirusele reageerimist ja surmavate sümptomite tekitamist.

Alates pandeemia algusest on teadlased ja arstid teinud COVID-19 patsientide ravimisel olulisi edusamme. Surmade arv on märkimisväärselt langenud, osaliselt tänu strateegiate täiustamisele, näiteks teadmine, millal patsient panna ventilaatorisse ja kuidas ta haiglavoodisse paigutada. Ja kuigi ainult üks ravim, steroid nimega deksametasoon, on osutunud surmaohtu vähendavaks, loodavad teadlased, et järgnevad kuud näitavad paremaid vastuseid teiste ravimite tõhususe kohta.

Ajastus on oluline

Kuid teatud koroonaviiruse ja COVIDi veidrused on uuringud keeruliseks teinud. Esialgu ei ilmnenud näiteks, et COVID on mitmeastmeline haigus: esineb viiruse põhjustatud ülemiste hingamisteede infektsioon ja haruldasem, raskem immuunreaktsioon, mis võib tekkida siis, kui patogeen satub sügavale kopsu. Tundub, et see erinevus määrab, kui hästi teatud tüüpi ravi tõenäoliselt töötab. Andke liiga vara immunosupressanti, näiteks deksametasooni, ja hävitate keha võime viirusega iseseisvalt võidelda. Tehke viirusevastane ravi liiga hilja ja viirus on kontrolli alt väljas.

See ajastus võib aidata selgitada, miks on kõige raskem COVID-19 patsiente ravida uute ravimitega. Oktoobris ei leidnud turvanõukogu paranemist bamlanivimabi saanud raskelt haigetel patsientidel. Kaks nädalat hiljem peatas Regeneron ohutusprobleemide tõttu oma mAb-kokteili proovimise. "See oli kindlasti pettumus," ütleb Michael Matthay, U. C. S. F. kriitilise abi spetsialist. ja bamlanivimabi uuringu uurija. Chapel Hilli Põhja-Carolina ülikooli nakkushaiguste uurija Myron Cohen ei ole üllatunud, et ravi ei toiminud väga haigetel patsientidel. Loomkatsetes näivad mAb-d ja muud viirusevastased ravimid kõige tõhusamad haiguse alguses, kui viirus on endiselt ninas ega ole põhjustanud tõsiseid tüsistusi.

Teine selgitus nende patsientide halbade tulemuste kohta võib Matthay sõnul olla nähtus, mida nimetatakse antikehadest sõltuvaks võimenduseks, mille korral antikehade järsk sissevool klammerdub hingamisteede kudedes olevale viirusele, värvates teisi immuunrakke ja põhjustades põletikku. Kuigi on ebaselge, kas see juhtub COVID-i raviks kasutatavate mAb-de puhul, on sündroomi täheldatud teiste haiguste korral ja isegi 2017. aastal lootustandev dengue-vaktsiin.

Kuid Matthay ja teised loodavad mAb-de suhtes üldiselt suuri lootusi. "Üks või kaks ei pruugi töötada, kuid see ei tähenda, et klass ei tööta," ütleb ta. Selle suve seisuga oli kliinilistes uuringutes kaheksa mAb-d, väljatöötamisel oli veel vähemalt 80 antikehapõhist ravimit.

Mitmed ettevõtted, sealhulgas Lilly ja Regeneron, testivad praegu oma antikehi vähem haigetel patsientidel, samuti inimestel, kes võivad tõenäoliselt kokku puutuda COVIDiga, näiteks hooldekodude töötajad. Need uuringud võivad valgustada ka seda, kas need ravimeetodid on kasulikud, kui neid kasutatakse kohe sellistel patsientidel nagu president Donald Trump, kes ilmselt sai Regeneroni antikehade kokteili ühe päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist. Üks pettumust valmistav probleem on siiski raskuste hankimine mAb-dele neile patsientidele, kellel on vähem tõsised sümptomid. Ravimid tuleb infundeerida IV kaudu, nii et neid on lihtsam anda haiglas, kus patsiendid on tõenäolisemalt haigemad; haiglad näevad vähem tõenäolisemalt kergemaid juhtumeid, kus ravimid võivad olla tõhusamad.

Teised ravimid, näiteks remdesiviir, näivad olevat kõige kasulikumad juba nakkuse alguses, eriti kui need suudavad viiruse alla suruda enne, kui immuunsüsteem teab, et see on olemas, ja kui tal on võimalus üle reageerida. Praegu on kliinilistes uuringutes üle 20 viirusevastase ravimi, millest paljud on algselt välja töötatud teiste viiruste raviks. Nende ravimitega seotud eelis uute mAb-de ees on see, et neid on juba inimestel testitud ja need on osutunud ohutuks, ütleb Columbia ülikooli keemiatehnik Jingyue Ju.

Vanad ravimid, uued kasutusalad

Ju testib, kas C-hepatiidi ravimit sofosbuviiri saab kasutada ka COVID-i raviks. Ravim jäljendab viiruse geneetilises koodis olevaid tähti, välja arvatud, et need jäljendajad tegelikult viirusvalke ei kodeeri. Kui viirus üritab paljuneda, lisavad selle ensüümid ravimi uude genoomi ja replikatsioon ebaõnnestub. Teisi praegu kliinilistes uuringutes osalevaid ravimeid, näiteks HIV-ravimit lopinaviiri, nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks ja need takistavad viirusel lagundada oma valke keha kaudu levivateks osakesteks.

Kuid "enamik uuesti kasutusele võetud ravimeid pole olnud nii põnev kui oleksime soovinud," ütleb Murthy. "Eks me näe, kas töötame valedel radadel või peame uurima erinevaid asju."

Deksametasoon, 60-aastane steroid, mis vähendab raskelt haigete patsientide suremust, on üks ravim, mis on toiminud. Ravimi efektiivsus on vaieldamatult kinnitatud suures uuringus, mis andis ravimit 2, 100 inimesele. Kuid pole täiesti selge, miks deksametasoon toimib, ütleb Calfee, sest steroidid võivad sihtida paljusid erinevaid immuunradasid. Ja teadlaste sõnul eelistaksid nad spetsiifilisemat ravi, mis oleks suunatud ainult koronaviiruse poolt mõjutatud immuunradadele, ilma et patsiendid saaksid mõjuda võimsatele steroididele. Üks võimalus on totsilizumab, F. Hoffmanni – La Roche'i valmistatud mAb. Viiruse sihtimise asemel ründab ravim signaalimolekuli nimega interleukiin 6 (IL-6), millel arvatakse olevat roll immuunsüsteemi ülereageerimisel. Kuigi ulatuslik vaatlusuuring, milles osales ligi 4 000 patsienti, näitas, et totsilizumab vähendas surma võimalust, ei ole selle ja teiste IL-6 inhibiitorite randomiseeritud kontrollitud uuringud mingit kasu leidnud, jättes nende kasutamise endiselt küsitavaks.

Väljakutsete testimine

Mõningaid uute ravimite mehhanismide ja tõhususe küsimusi on praegusel hetkel raske, kui mitte võimatu kindlaks määrata. Sellised ravimeetodid nagu deksametasoon ja remdesiviir on nüüd ravi standard, nii et nii test- kui ka platseebogrupis olevad patsiendid saavad neid, mistõttu teadlastel on raske uue ravimi mõjusid eristada. Ja kui arstidel lubatakse erakorraliselt kasutada selliseid ravimeid nagu bamlanivimab, võivad teadlased proovida patsiente värvata platseebokontrolliga uuringutesse. "Kes astub kohtuprotsessile ja tahab olla kontrollgrupis?" ütleb Johns Hopkinsi terviseohutuse keskuse rahvatervise uurija Eric Toner.

Calfee toob välja veel ühe testimisprobleemi: COVID-19 patsiendid ei ole homogeenne rühm ja teatud ravimeetodid võivad mõne inimese jaoks paremini töötada kui teised. Kuid kui ravimid viiakse kliinikusse enne nende tõestamist, on raskem kindlaks teha, millistele patsientidele on kõige tõenäolisem kasu erinevatest kombinatsioonidest. Sellegipoolest möönab Calfee, et pandeemia korral on oluline kiiresti vastuseid saada. "See on väljakutse kiiresti areneva haiguspiirkonnaga," ütleb ta.

Positiivsemalt võib öelda, et sellised teadlased nagu Toner usuvad, et eriti monoklonaalsete antikehade katsetamine võib põhjustada püsivaid muutusi nakkushaiguste ravis. Neid ravimeid saab toota niipea, kui teadlased teavad uue viiruse geneetilist järjestust. Nüüd võib tehnoloogia, mis muudab mAb-de valmistamise hõlpsaks suurtes kogustes, võimaldada neid kiiresti levitada viirushaiguste jaoks. Ja kui COVIDi kliiniliste uuringute tulemuseks on viirusevastase ravimi väljatöötamine, mis võib rünnata mitmesuguseid viirusi, ütleb ta: "see on potentsiaalne mängude muutja."

Koroonaviiruse puhangu kohta lugege lähemalt siit Scientific American. Ja lugege meie rahvusvahelise ajakirjade võrgustiku kajastusi siit.