Üks Seitsmest Dire'i COVID-juhtumist Võib Tuleneda Vigasest Immuunvastusest

Kaks uut uuringut seostavad mõningaid raskeid nakkusi geneetikaga ja autoimmuunse reaktsiooniga, mis ründab keha enda kaitsevõimet.

Võib-olla on COVID-19 kõige ebamugavam aspekt selle hämmastav raskusaste: täiesti asümptomaatilisest kuni surmavani. Alates pandeemia varakult tegid teadlased kindlaks tegurid, mis seavad inimesed tõsise haigusjuhtumi, näiteks kõrge vanuse, teatud krooniliste haiguste ja meessoost inimeste ohtu. Kuid need demograafilised suundumused ei käsitle bioloogilisi mehhanisme, mis tegelikult põhjustavad eluohtlikku nakkust. Samuti ei selgita nad, miks mõned noored, heas vormis terved inimesed haigestuvad SARS-CoV-2 viirusesse surmavalt.

Kaks seonduvat 24. septembril ajakirjas Science avaldatud artiklit hakkavad neid saladusi käsitlema. Samuti võivad nad osaliselt arvestada meeste suurema haavatavusega viiruse suhtes ning näidata teed võimalike ravimeetodite ja kaitsemeetmete võtmiseks. Mõlemad uuringud toovad esile immuunsüsteemi valkude klassi, nimega interferoonid, kriitilise rolli, mida nimetatakse nii, et need häirivad viiruste replikatsiooni.

Uued dokumendid koostas COVID Human Genetic Effort, tohutu rahvusvaheline teadlaste konsortsium, kes jahib geneetilisi mutatsioone, mis muudavad üksikisikud SARS-CoV-2 suhtes ebatavaliselt vastuvõtlikuks või põhjustavad erakordset vastupanu. Konsortsiumi juhivad Jean-Laurent Casanova Rockefelleri ülikoolist ja Helen Su Riiklikust allergia- ja nakkushaiguste instituudist, kes on mõlema uuringu kaasautorid.

Oma esimeses töös võrdlesid teadlased 659 raskelt haige COVID-19 patsiendi DNA-d kogu maailmast 534 nakatunud inimese kontrollrühma DNA-ga, keda uudne koronaviirus mõjutas vaid kergelt või kellel puudusid sümptomid. Teadlased otsisid spetsiaalselt mutatsioone, mis kahjustaksid I tüüpi interferoonide tootmist - valkude komplekti, mille on valmistanud kõik keharakud ja mis sisaldab esmast kaitset viiruste eest. Casanova ja teiste varasemad tööd näitasid, et sellised mutatsioonid jätsid inimesed gripi ja muude viiruste suhtes äärmiselt haavatavaks. Nagu selgus, esinesid mõned samad eluohtliku gripiga seotud mutatsioonid ka 3,5 protsendil eluohtliku COVID-19-ga patsientidest. Kellelgi uue uuringu kontrollrühmas ei olnud neid mutatsioone.

Teine artikkel keskendub teisele mehhanismile, mis keelab interferooni reaktsioonid raske COVID-19-ga patsientidel. Selles uuringukomplektis uurisid teadlased vereproove 987 sellelt isikult ja avastasid, et 13,7 protsenti sisaldas antikehi, mida nimetatakse patsientide enda I tüüpi interferoonideks. 10,2 protsendil katsealustest blokeerisid autoantikehad nende kriitiliste viirusvõitlejate tegevuse täielikult.

Laboratoorsed katsed näitasid, et kui inimese rakud puutusid kokku nende ennast rünnavate antikehadega patsientidelt võetud plasmaga (vere vedel osa), ei suutnud rakud end SARS-CoV-2 eest kaitsta. Antikehi leiti 12,5 protsendil raskelt haigetest meestest, kuid ainult 2,6 protsendil samalaadsetest haigetest naistest, mis tegi neist ühe mehe COVID-19 suurema suremuse võimaliku teguri. Neid esines sagedamini ka üle 65-aastastel patsientidel.

On teada, et keha enda tsütokiinide - immuunsüsteemi rakusignaalvalkude, sealhulgas interferoonide - antikehad võimendavad muud tüüpi nakkusi. Mõju on sama kui mutatsioonil, mis häirib selle tsütokiini tootmist. "Näiteks kui teil on gamma-interferooni mutatsioon või teil on auto-antikehad gamma-interferooni, mis on II tüüpi interferoon, vastu, siis olete altid tuberkuloosile ja sellega seotud mükobakteriaalsetele haigustele," ütleb Casanova.

Sellegipoolest oli ta hämmastunud, kui leidis, et autoantikehad olid nii levinud meeleheitlikult haigetel COVID-19 patsientidel, eriti seetõttu, et need tunduvad üldpopulatsioonis kadumatult haruldased. Teadlased skriinisid 1 227 terve inimese verd ja leidsid autoantikehadega ainult neli (0,3 protsenti).

Leidmine, et enam kui 10 protsendil maailma intensiivraviosakondades olevatest COVID-19 patsientidest võiksid need antikehad olla, "ületas minu kõige hullemat ootust," ütleb Casanova. I tüüpi interferoonide geneetiline ja immunoloogiline puude kokku võib moodustada peaaegu 14 protsenti eluohtlikest juhtumitest.

"Need kaks artiklit on mitmel tasandil tähelepanuväärsed," ütleb Toronto ülikooli immunoloogiaprofessor Eleanor Fish, kes uurib interferoone ja ei osalenud neis uutes uuringutes. "Üks on see, et nad tuvastasid nii kiiresti, mis toimub interferooni reageerimise kontekstis eluohtlikel juhtudel." Ta märgib, et juba oli üha rohkem tõendeid selle kohta, et interferoonid on viiruse kõrvaldamisel olulised, kuid andmed näitavad ka seda, et SARS-CoV-2 on eriti osav keha interferooni vastuse blokeerimisel.

"Mida need dokumendid näitavad, on see, et kuigi interferooni võib [SARS-CoV-2] pärssida, annab see siiski kaitse viiruse eest," ütleb San Diego California ülikooli molekulaarbioloogia professor Elina Zúñiga, kes ei olnud uuringutega seotud. Zúñiga, kes uurib immuunvastuseid viirustele, peab eriti mõistust tekitavaks, et interferoonide antikehad avastati nii paljudel patsientidel. "Kes oleks võinud arvata, et see on üks põhjus, miks patsientidel võib olla raskem COVID-19?" ta ütleb.

Hollandi teadlaste uuring, mis avaldati juulis JAMA-s, toetab uusi geneetika avastusi. Teadlased kirjeldavad kaht varem tervete, keskmiselt 26-aastaste noorte vendade paari, kes põdesid COVID-19 meeleheitlikult ja osutusid nende X-kromosoomis geneetiliseks mutatsiooniks, mis kahjustas interferooni vastust.

Kui täiendavad uuringud seda kinnitavad, on uutel dokumentidel koos varasema interferoonidega tehtud tööga mitmeid tagajärgi patsientide skriinimisele ja raske COVID-19 ravile. Autorid soovitavad, et äsja nakatunud patsiente võiks odavate vereanalüüsidega uurida autoantikehade suhtes, et teha kindlaks, kas neil on eluohtliku juhtumi oht.

Kuna enamik neist antikehadest näib olevat suunatud interferooni alfa-interferoonile, pakub Fish, et sellised patsiendid võivad beeta-interferooniga ravile hästi reageerida. Viimane valk mängib viirusnakkustega võitlemisel sarnast rolli, kuid antikehad tõenäoliselt ei oleks sellele suunatud.

Nende antikehade skriinimine populatsioonis tervikuna võib olla võimalik ka riikides, kus on vahendeid selle haldamiseks, soovitab Zúñiga. "Noorte inimeste jaoks, kes arvavad, et nad pole eriti ohus, võib nende autoantikehade olemasolu korral nende käitumist muuta," ütleb ta. Kui vaktsiin muutub kättesaadavaks, lisab Zúñiga: "on ratsionaalne argument nende inimeste jaoks, kellel on need autoantikehad, esikohale seada".

Uute uuringute kõige otsesem mõju võib olla seotud taastuva plasma kasutamisega - eksperimentaalse raviga, mis on tehtud COVID-19-st taastunud inimeste verest. Augustis väljastas USA Toidu- ja Ravimiamet verepreparaadile vastuolulise “erakorralise kasutamise loa”. Zúñiga juhib tähelepanu sellele, et oluline oleks sõeluda plasmadoonoreid autoantikehade suhtes. "Kui teil on raske COVID-19, kas soovite saada antikehi, mis neutraliseerivad viirusevastast vastust?" küsib ta. "Ei aitäh.".

Arvestades üha kasvavaid tõendeid selle kohta, et interferoonil on raske nakkuse peatamisel ülioluline roll, usub Fish, et COVID-19 patsientide ravimine interferooniga, olenemata nende antikehadest või geneetilisest seisundist, võib olla võidutaktika, eriti nakkuse varases staadiumis. Ta viitab Kuuba ja Wuhani (Hiina) interferooni uurimuslikele uuringutele, mis näitasid paljulubavat mõju suremusele ja viiruse varasemale kliirensile.

Kuid sellise ravi ajastuse ja muude üksikasjade kindlaksmääramine on ülitähtis. "Interferoon võib paljude infektsioonide korral olla kahe otsaga mõõk," ütleb Zúñiga. "See aktiveerib paljusid immuunrakke, kuid võib ka põletikku tugevdada. Ja sellel võib olla negatiivne immunoregulatsiooni roll, aktiveerides immuunvastust pärssivad tegurid.”.

Eksperdid näivad nõustuvat, et infektsiooni peatamiseks tuleks interferoone anda varakult. Kui patsiendil tekib äärmuslik immuunreaktsioon, mida mõnikord nimetatakse tsütokiinide tormiks, pole interferoonid tõenäoliselt kasutatavad, ütleb Fish.

Juba praegu käivad kümned COVID-19 kliinilised uuringud, et testida erinevat tüüpi interferoonravi efektiivsust, mida võib manustada ninasprei või süstena. Ühes riikliku allergia- ja nakkushaiguste instituudi korraldatud mahukas uuringus võrreldakse ainult viirusevastast remdesiviiri ravimi ja beeta-interferooni kombineeritud raviga. Ja Fish osaleb Tšiilis Santiagos uuringus, mille käigus uuritakse, kas interferoonide andmine leibkonna liikmetele, kus keegi on koronaviirusega nakatunud, võib takistada nende haigestumist. Jääb üle vaadata, kas mõni neist ravimeetoditest kaob, kuid uued leiud avavad vähemalt veel ühe osa COVID-19 mõistatusest.

Koroonaviiruse puhangu kohta lugege lähemalt siit Scientific American. Ja lugege meie rahvusvahelise ajakirjade võrgustiku kajastusi siit.