Immuunvalk Võib Vältida Rasket COVID-19 - Kui Seda Antakse õigel Ajal

Viirusevastane interferoon võib varakult aidata, kuid hilisematel etappidel haiguse ägenemist.

Toimetaja märkus (4/4/20): Mõistmine, kuidas COVID-19 immuunsüsteem sassi läheb, võib aidata ära hoida kõige raskemaid ja surmavaid juhtumeid. Selle aasta alguses selgitas Scientific American, kuidas võib aidata interferooniks nimetatud viirusevastase valgu manustamine õigel ajal.

Kui immuunsüsteem võitleb viirustega, on võtmeks ajastus. Ja see maksimum võib eriti puudutada kaitset COVID-19 surmtõsise vormi eest.

Mitmed uued uuringud immuunvastuse kohta haiguse põhjustava viiruse SARS-CoV-2 suhtes viitavad sellele, et ajastus võib olla kriitiline interferoonidena tuntud valkude klassile, mida uuritakse kui potentsiaalset ravi. Need immuunvalgud pärsivad viiruse replikatsiooni haiguse alguses. Kuid kui nad on hiljem aktiivsed, arvavad mõned teadlased, et nad võivad veelgi süvendada kahjulikku põletikku, mis sunnib mõnda COVID-19 patsienti elutoele. Interferoonid on “kahe otsaga mõõk,” ütleb immunoloog Eui-Cheol Shin Korea kõrgema taseme teaduse ja tehnoloogia instituudist.

Teadlased on uurinud mõlema mõõga servi. Umbes kümme aastat tagasi, kui Shin uuris viirushaigust C-hepatiiti, kasutati tavapärase ravina interferoone. Kuid mõnede tingimuste uurimine näitas, et neid ei tohiks kasutada. Näiteks leidsid Pariisi teadlased, et liiga palju valke võib põhjustada haigusi, mida nimetatakse laste interferonopaatiateks. Mõnes mõttes on need kaks interferooni tajumist õiged. Ja mõistmine, millal ja millises ulatuses on nende kasutamine õigustatud, võib olla kriitiline tegur COVID-19 ravimisel.

Pariisi teadlased analüüsisid 50 erineva raskusastmega COVID-19 verd ja 18 tervet kontrolli. Nad tegid kindlaks, et raskelt haigete patsientide lümfotsüütide (teatud tüüpi valgete vereliblede) üldarv oli madalam. Kasutades tehnikaid laiapõhjalise geeniaktiivsuse analüüsimiseks ja spetsiifiliste valkude mõõtmiseks, torkas silma kaks suundumust: võrreldes kergema haigusvormiga patsientidel esines raske COVID-19-ga inimestel liialdatud põletikuline reaktsioon koos interferoonide märkimisväärse langusega. Ja raskete COVID-19 patsientide seas oli interferoonipuudus halvem surnutel võrreldes stabiliseerunutega, teatas meeskond 13. juulil ajakirjas Science.

"Me olime üllatunud," ütleb Benjamin Terrier, Pariisi Cochini haigla kliinik-uurija, kes oli uuringu kaasautor. "See ei olnud meie hüpotees." Siinai mäe Icahni meditsiinikooli teadlaste 28. mai ajakirjas Cell avaldatud analüüs näitas sarnast topeltallkirja: madal interferooni tase ja kõrgenenud põletikulised valgud.

Samal ajal kasutasid Shin ja tema kolleegid teises uues uuringus immuunrakkudes geeniaktiivsuse analüüsimiseks ühe raku RNA järjestust. Nad analüüsisid vereproove kaheksalt kerge või raske COVID-19-ga patsiendilt, neljalt tervelt doonorilt ja viie raske gripiga inimeselt - kokku üle 59 000 raku. Teadlased kasutasid üksikute rakkude RNA võrdlemiseks arvutialgoritme ja eeldasid, et rakud rühmituvad rakutüübi järgi. See tähendab, et nad arvasid, et T-rakud, lümfotsüüdid, mis koordineerivad immuunvastust või tapavad sissetungivaid patogeene, näevad välja palju sarnased, olenemata sellest, kas need on võetud COVID-19 või gripiga patsientidelt. Kuid see ei olnud nii. Selle asemel on rakuprofiilid rühmitatud haiguse järgi. Näiteks ei sarnanenud COVID-19 patsientide T-rakud gripihaigetega. Pigem nägid nad välja pigem nagu COVID-19 B-rakud, ütleb Shin.

See uudishimulik tähelepanek ajendas tema meeskonda otsima molekule, mis võiksid olla tavalised vahendajad, mis mõjutavad erinevaid immuunrakke. Geeniaktiivsuse profiilide võrdlemisel märkasid teadlased kõigepealt gripi-COVID-dihhotoomiat: gripirakud näitasid suuremat aktiivsust interferoonide poolt reguleeritud geenides, põletikulised geenid aga ajendatud nn kasvajanekroosifaktorist (TNF) ja interleukiin-1 beeta (IL-1β) ülekaalus COVID-19-s. Seejärel võrreldi raskeid ja kergeid COVID-19 proove ning keskenduti immuunrakkude spetsiifilisele kogumile, mida nimetatakse monotsüütideks. Raskete COVID-19 patsientide puhul oli neil esimese kaitsja rakkudel lisaks TNF / IL-1β põletikulistele geenidele suurenenud aktiivsus interferooniga stimuleeritud geenides. Kuid kergetel COVID-19 monotsüütidel oli ainult TNF / IL-1β allkiri, teatasid Shin ja tema kolleegid 10. juulil ajakirjas Science Immunology.

Esmapilgul näisid hiljutised Prantsuse ja Lõuna-Korea paberid jõudvat vastuoluliste järeldusteni - raskelt haigete COVID-19 patsientidega, kes näitasid terjerites nõrgemat interferooni vastust ja tema kolleegide analüüsi ning rohkem interferooni aktiivsust Shinis ja tema kolleegide uuringus. Erinevus võib taanduda tehnikale ja ajastusele. Prantsuse teadlased analüüsisid RNA-d immuunrakkude segusid sisaldavates proovides, samas kui Lõuna-Korea meeskond sekveneeris RNA üksikutes rakkudes ja täheldas interferoonide erinevusi monotsüütides. Kuid kuna monotsüüdid moodustavad vaid kümnendiku koguarvust vähem kui kümnendiku valgetest verelibledest, võivad selle meeskonna suurenenud signaali varjata teised Prantsuse meeskonna rakuproovide rakud, soovitab Shin.

Mündil on aga ka teine külg. Mitmed immuunrakud toodavad interferoone ja arvatavasti mõjutavad valgud. Kuid Korea meeskonna ühe raku profiilide koostamisel vaadeldi ainult interferoonide mõju monotsüütidele. „Milline on ühe väikese rakupopulatsiooni muutuse mõju kogu süsteemile? Selle tõlgendamine on tõesti keeruline,”ütleb terjer.

"Interferooni reaktsioon on natuke keeruline," ütleb Tennessee ülikooli terviseteaduste keskuse viirusimmunoloog Rudragouda Channappanavar, kes ei olnud uute uuringutega seotud. Vastus kaitseb keha nakkuste eest, takistades viiruse replikatsiooni. "Keha vajab seda kahtlemata," ütleb ta. "Kuid viirused on nutikad. Neil on mitu valku, mis võivad antagoniseerida ja pärssida varaseid interferooni reaktsioone. " Üks SARS-CoV-2 enda kaitsjatest, viirusvalk Nsp1, võib sulgeda peremeesrakkude immuunmolekulide, sealhulgas interferoonide tootmise, teatasid Müncheni teadlased 17. juulil Science.

Varasemates uuringutes Iowa ülikooli Stanley Perlmaniga analüüsis Channappanavar hiire mudeleid koroonaviiruste suhtes, mis põhjustavad rasket ägedat respiratoorse sündroomi (SARS) ja Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS). Need uuringud näitasid, et "kui interferooni reaktsioon algab enne viiruse replikatsiooni tippude saavutamist, on meil kaitsev immuunsus," ütleb ta. Kui viirused nurjavad selle viirusevastase kaitse, muutub viivitatud interferooni reaktsioon patogeenseks - kutsub esile liiga palju monotsüüte, mis eritavad põletikulisi molekule ja põhjustavad koekahjustusi. "Võti on interferooni suhteline ajastamine viiruse replikatsiooniga," ütleb Channappanavar.

Terapeutiliselt viitavad leiud sellele, et interferoonid on nakkuse algfaasis olulised. "Kui annate interferooni varakult, saate viirusevastast vastust tõepoolest suurendada. Siin võidate kõige rohkem,”räägib Mirai Merad, kes juhib Siinai mäe Icahni meditsiinikooli täppisimmunoloogiainstituuti ja ei olnud uute uuringutega seotud. Kui inimesel, kellel on COVID-19, on juba põletik progresseerunud, "ja te lähete sisse ja annate interferooni, siis teete olukorra veelgi hullemaks," ütleb ta. Hiinas avatud eelprindiuuringus vältisid interferooni ninatilgad haigust riskirühma kuuluvates meditsiinitöötajates, kes olid ravinud nakatunud inimesi. Suurbritannias hospitaliseeritud COVID-19 patsientide varajased avaldamata andmed näitavad, et otse kopsudesse sissehingatavad interferoonid lühendasid haiglas viibimist ja suurendasid taastumise tõenäosust. Ja Iraanis läbi viidud randomiseeritud uuringus testiti, kas valgud suudavad parandada COVID-19 mõõduka kuni raske patsiendi baasravi.

Koroonaviiruse puhangu kohta lugege lähemalt siit Scientific American. Ja lugege meie rahvusvahelise ajakirjade võrgustiku kajastusi siit.