Kuidas Poliitika Mudas COVID-19 Paljutõotavat Ravi

Vabariikliku rahvuskonvendi eel rõhutas Trump FDA-d lubama taastuva plasma erakorralist kasutamist - enne kui agentuur oli selleks valmis.

Pühapäeva pärastlõunal, 24. augustil teatas president Trump erakorralise kasutamise loast (EUA), mida ta kirjeldas COVID-19 vastase "võimsa ravina". Tuntud kui tervendav plasma või CP, annetavad seda haiguse ellujääjad teoorias, et selle kantavad antikehad võivad kaitsta teisi COVID-i kõige raskemate purustuste eest. Mõni nädal tagasi avaldas Mayo kliinik esialgse aruande, milles öeldi, et CP näitas lubadust just seda tehes, kuid sellest hoolimata teatas New York Times, et FDA ei olnud valmis ravi heaks kiitma isegi erakorralistel põhjustel.

Nüüd on president sundinud agentuuri end tagasi pöörama ja asju veelgi segasemaks muutma, kirjeldas FDA volinik Stephen Hahn ravi tõhusust valesti. Mis siis toimub ?.

Selguse huvides ei toeta me EUA-sid eriti, sest need võivad avalikkusele tekitada urealistlikult roosa mulje, kui paljutõotav ravi tegelikult on - kriitikud on ka sel juhul välja toonud. Teine probleem on see, et kui EUA on välja antud, võib olla raskem subjekte värvata juhtumikontrolli kliinilisse uuringusse, kus mõned subjektid saavad platseebot ja teised tegelikku uuritavat ravi. Eelkõige ei toeta me kunagi FDA spetsialistide otsustamatust. Nagu üks meist (Michael Kinch) on järjekindlalt väitnud, peab FDA juhinduma sõltumatust ja patsiendikesksest lähenemisviisist, mille eeskujuks on Frances Oldham Kelsey, kes keeldus 1960. aastatel talidomiidi heakskiitmisest Ameerika Ühendriikides levitamiseks murega patsientide pärast. ohutus.

Ehkki me jagame muret selle üle, milliste vahenditega EUA vastu võeti, ja optika pärast, mis viitab selgelt sellele, et otsus oli rikutud poliitiliste kaalutlustega, võib liiga karm reaktsioon visata lapse koos vanniveega välja. Selles vaimus on meie arvates oluline edastada üsna tähelepanuväärne lugu sellest, kuidas taastuv plasma tekkis COVID-19 raviks.

Alustuseks pole Mayo kliiniku uuring ainus lubadust näidanud uuring. Teised teadlased on loonud ranged eelretsenseeritud tulemused väiksematest uuringutest - kas randomiseeritud kontrollitud uuringutest, mis ei olnud täielikult registreeritud, või juhtumikontrolli uuringutest, näiteks Sinai mäe ja Houstoni metodisti haigla uuringutest. Mõlemal juhul näitasid need tulemused järjepidevaid ja julgustavaid tulemusi, kuigi need ei olnud tõepoolest täielikult registreeritud ja randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCT).

Viimase mitme kuu jooksul on vabakutseline arstide ja akadeemikute rühm, kes sageli rahastab ja täidab ise tööd, uurinud taastuva plasma potentsiaali. Idee on vaevalt uudne. Esmakordselt 1890. aastatel Nobeli preemia võitnud saksa füsioloog Emil Behringi välja töötatud taastav plasma kogutakse haigusest paranenud patsientide verest. Selle plasma antikehad võivad aidata praeguseid patsiente ravida. Viimase sajandi jooksul on seda tüüpi ravi päästnud lugematul hulgal elusid.

Veebruari alguses, kui COVID-19 Wuhanit laastas, käis John Hopkinsi ülikooli Arturo Casadevall mõttel kasutada koronaviiruse raviks tervendavat plasmat. Ta tegi seda mitteametlikul arst-teadlaste ja rahvatervise spetsialistide e-posti teel toimuval jahutaja-vestlusel. Hoog hakkas üles ehitama. Michael Joyner Mayo kliinikust hakkas kokku panema väikest reageerimismeeskonda. Uued vajadused tehti kindlaks, sõbrad ühinesid jõupingutustega ja hakkasid moodustuma alamrühmad.

Sellised meistrid nagu meie kolleeg Brenda Grossman tulid välja kriitiliste väljakutsete lahendamiseks: taastuva plasma ettevalmistamine ja levitamine, verepanganduse ja säilitamise keerukus. Vabatahtlikud rassisid tõhususe kindlakstegemiseks RCT-de kaudu. (Ajalooliselt ei olnud selliseid katseid peaaegu üldse olemas, kuna kiireloomuliste vajaduste korral hakati taastumisvõimelist plasmat sageli kasutama meeleheitel.)

Eelmisel kevadel võttis üks meist (Jeffrey Henderson) ühendust Walter Reedi nakkushaiguste peauurijaga; USA mereväe parim nakkushaiguste arst; ja USA armee COVID-19 rakkerühma juht. Kõik kolm ametnikku kuulasid tähelepanelikult, olles täiesti teadlikud, et pandeemia haarab nüüd Itaaliat ja ähvardab sealseid Ameerika sõjaväebaase. Nad tõdesid, et pandeemia võib mõjutada sõjalist valmisolekut ja et nakatunud sõjavõitlejad võivad oma riiki veelgi teenida vereandmete abil (DoD-l on oma sisemine verekogumisteenus). Nad leppisid kokku, et tõstavad oma käskude piires paranemisvõimalusega plasma väljavaateid.

Vabatahtlikud nimekirjaserverid jätkasid oma tööd, organiseerudes peagi riiklikuks COVID-19 tervendava plasma projektiks. Märtsi pärastlõunal sõitsid liikmed mööda I-95 Baltimore'ist kuni FDA peakontorini väljaspool Washingtoni, et esitada dokumente uue uuritava uimastirakenduse jaoks. FDA 24. märtsil avaldatud vastus oli oodatust lubavam: see liikus otse kaastundliku kasutamise loa juurde. RCT-de kõige haigematele patsientidele võiks anda tervendavat plasmat seni, kuni raviarstid on nõus edastama vereülekandejärgsed ohutusandmed.

Tervendava plasma kogumise ja hindamise hõlbustamiseks töötasid projekti liikmed välja spetsiaalse sidevõrgu. Probleemid lahendati lennult; liikmed naljatasid lennuki ehitamise üle, kui käsitöö oli üleval. Akadeemilised asutused hakkasid vastavalt FDA suunistele vabatahtlikke vereloovutusele suunama. Brenda Grossmani ja vabatahtliku Chaim Lebovitsi abiga hakkas verevarusid koguma nagu Ameerika Punane Rist. Filantroopsed doonorid rahastasid uuringuid.

Kuid FDA ootamatu luba kujutas endast potentsiaalset probleemi. Mõned on mures selle pärast, et patsiendid ja arstid soovivad meeleheitlikult kaastundlikku kasutamist taotleda, võivad nad kõhklemata osaleda randomiseeritud uuringutes, kus nad võivad sattuda kontrollrühma, kes ei saa CP-d, varjates tänaseid vaidlusi. Samamoodi komplitseeris uuringute registreerimiseks vajalik nõusolekuprotsess haiglates hädavajalike sotsiaalsete distantseerimismeetmete vastuvõtmist. Need tegevused vähendasid uuringute kavandatud RCT ülesehitust. Sellised probleemid põhjustasid hiljem kriitikat ja olid põhjuseks, miks FDA viivitas erakorralise kasutamise lubade andmisega.

Sellegipoolest jätkas Joyneri ja Mayo kliiniku kasvanud suurim kaastundliku kasutamise uuring, mis hõlmas peagi enam kui 60 000 patsienti. Vahepeal alustas randomiseeritud kliinilist uuringut teine LISTSERVi juht, Liise-anne Pirofski Albert Einsteini meditsiinikolledžist. Hollandist ja Hiinast tulid välja teised väikesed (ja seega kahjuks statistiliselt alakahjustatud) uuringud, millest viimane peatati, kui registreeriti vaid umbes pooled patsiendid.

12. augustil avaldas Mayo kliinik leiud, mis põhinesid enam kui 35 000 patsiendil, kellest enamik olid haiglaravil ja väga haiged (vajavad intensiivravi). Oluline on see, et selles uuringus leiti muu hulgas, et paranemisvõimelise plasmaga patsientide ravimisel paraneb seitsmepäevane elulemus 27 protsenti, mis muudab selle sajandivanuse meetodi vähemalt sama kasulikuks kui eksperimentaalne ravim, millest sai kiiresti leibkonna nimi paar kuud tagasi.

12. augusti uuring näitas ka mitmeid olulisi hoiatusi meie suurema COVID-19 vastuse kohta. Näiteks näitas see, et kui ravi viiakse läbi kolme päeva jooksul pärast diagnoosimist, olid suremuse määrad oluliselt madalamad. See ei olnud ootamatu ja peegeldab vajadust varajase sekkumise järele, et edukalt võidelda gripi, teise nakkusliku ja surmava hingamisteede patogeeni vastu võitlemisel.

Kolme päeva jooksul sekkumine on osutunud täiesti teostatavaks, eriti kuna diagnostika pöördeaeg on pärast CP uuringu algust paranenud. Lisaks peaks kaastundliku kasutamise uuringu muutmine EUA-ks suurendama CP kättesaadavust ja seega lühendama ravini kuluvat aega. Tõepoolest, Ameerika verepangandussüsteemi muljetavaldav tugevus võimaldab riigil tõhusalt CP-üksusi ringi liikuda. Teavitades pakkujaid ravi kasulikkusest ja selle piirangutest, peaksid arstid olema võimelised ka CS-i optimaalsemalt kasutama ja neile patsientidele, kellele see kõige tõenäolisem on. Kuid need tulemused suurendavad ka varajase testimise ja sekkumisettepanekute tähtsust, mis tekitavad endiselt märkimisväärset avalikku arutelu.

Suures osas on arutlemata seos antikehade kontsentratsiooni vahel, mis tunnevad ära SARS-CoV-2, ja selle, kui hästi patsiendid reageerivad CP-ravile. Mayo uuringus püstitasid teadlased hüpoteesi, et kõrgema antikeha kontsentratsiooniga plasmat saanud patsientidel läheb paremini kui neil, kes said madalama kontsentratsiooniga plasmat. Kuna arstidel ja patsientidel ei olnud ravi ajal varasemaid teadmisi antikehade kontsentratsioonide kohta, oli see tegelikult randomiseeritud, pime uuring, mille kontrolliks oli madala tiitriga plasma. Pikka aega pärast ravi lõpetasid teadlased selle de facto randomiseeritud kontrollitud uuringu, mõõtes antikehade sisaldust ja võrreldes patsiendi tulemusi.

Varakult ravitud patsientide seas leidsid nad, et kõrgete SARS-CoV-2 antikehadega plasmat saanud patsientide suremus vähenes enam kui kolmandiku võrra võrreldes madalate plasmakontsentratsioonidega plasmas. Nendega, keda raviti hilja, oli rühmade vaheline suremus võrreldav. Kriitikud jätsid selle annusest sõltuva tulemuse suuresti tähelepanuta ja näib, et see tugevdab veelgi argumenti taastuva plasma kohta COVID-19-s.

Annusest sõltuv tulemus on ülitähtis, kui on tõendeid selle kohta, et nakatunud patsientide antikehade tase kipub aja jooksul kiiresti langema. Sellised tulemused võivad anda võimaluse antikehade taseme ühendamiseks ja kontsentreerimiseks plasmas, sekkumistega, mida praegused tehnoloogiad hõlpsasti käsitlevad.

Selle uuringu ja üldise taastumisvõimelise plasmaprojekti algselt eristas see, et mõlemad olid suures osas vabad teistest uuritavatest COVID-19 ravimeetoditest. Vähemalt oli see nii enne pühapäevast üllatusteadet; ja see, et see toimus päev enne poliitilise konventsiooni algust, teenis ainult poliitiliste vastaste raevu. Oleme juba näinud liiga palju ravimeid ja vaktsiine, mida poliitikud või ettevõtted oma kuulsusest kasu lõigata soovivad. Seevastu riigi akadeemilised ja meditsiinilised organisatsioonid on koostöös patsientide ja esmatasandi arstidega vaikselt tegelenud elupäästva meditsiiniga ning töötanud välja uue võimsa tööriista koostöö- ja läbipaistvuseetika kaudu.

Pressikonverentsil, kus teatati poliitika muutmisest, väitis FDA volinik Stephen Hahn ekslikult, et näiteks üldine 35-protsendiline efektiivsus tähendas, et uus ravi päästis 35 inimest 100-st. See on ebatäpne. 35 protsenti on suhteline mõõt, mis tähendab, et katsealustel oli ravist rohkem kui kolmandiku võrra suurem kasu kui varasemate katsete kontrollisikutel.

Vaatamata segadusele on EUA suures osas CP praeguse olukorra jätk, ehkki seda kasutavate meditsiiniteenuste pakkujate ja haiglate jaoks on kergendatud paberimajandus, laiendades selle kättesaadavust tõrjutud kogukondadele. Nimelt ei välista EUA tulevasi plasmataseme RCT-sid ja FDA rõhutas oma loa väljaandmisel kavatsust, et RCT-d jätkuvad.

Edaspidi on oluline, et era- ja avalik sektor ühendaksid jõud. Peame hindama, kas reageerimisvõime taastumisvõimelisele plasmale varieerub erineva raskusastme ja demograafilise mitmekesisusega patsientidel. Selleks peame suurendama mastaapsust ja hõlbustama paranemisvõimelise plasmaravi varajast kasutamist. Peame toetama praegu käimasolevaid suuremahulisi uuringuid, sealhulgas RCT-sid, mille tulemused võivad ilmneda mõne nädala jooksul. Peame vastu seisma alusetutele vandenõuteooriatele, mille kohaselt valitsusteadlased tööd pidurdavad. Peame vältima ebateaduslikke lähenemisviise, nagu „õigus proovida”, mis võib õõnestada objektiivseid kliinilisi uuringuid. Selle teraapia ohutuse ja efektiivsuse tagamiseks peame läbima randomiseeritud kontrollitud uuringud. Mis kõige tähtsam, me peame lubama FDA spetsialistidel teha andmepõhiseid, teaduslikult põhjendatud otsuseid, erapooletu poliitilise surve tõttu.

Riiklik tõlketeaduste edendamise keskus (NCATS) rahastab NYU Langone'i ja Montefiore / Einsteini tervishoiusüsteemide (CONTAIN COVID-19) ja Vanderbilti meditsiinikeskuse (PassItOn) juhitud haiglaravil viibivate patsientide kahe randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu laiendamist.. See areng pakub hädavajalikke häid uudiseid närvilistele arstidele ja avalikkusele, kes kardab julma külma ja gripi hooaega.

Talve lähenedes on meil veel palju teha ja meil on veel palju õppida. Kuid osaliselt tänu tagasihoidlikule loendiserverile saame lähikuudele läheneda oluliselt suurema lootusega.