Sisukord:
Video: Kolm Viisi Koroonaviiruse Ravimite Kiirustamiseks
Kuna pole aega ravi nullist teha, otsivad teadlased olemasolevaid ühendeid, mis hajutavad kahju.
Põgusalt
Ravimiarendajad töötavad kolme strateegia kallal uudse koronaviiruse põhjustatud haiguse COVID-19 raviks.
- Üks võimalus on hoida SARS-CoV-2 rakku sisenemast; teine on viiruse paljunemisvõimaluste kokkuviimine, kui see viirus siseneb.
- Lõpuks soovivad teadlased immuunsüsteemile piiri panna ülereageerimine, mis põhjustab kõige tõsisemaid sümptomeid.
Mark Denison alustas COVID-19 raviks mõeldud ravimi otsimist peaaegu kümme aastat enne seda, kui uudse koronaviiruse põhjustatud nakkus hävitas sel aastal kogu maailma. Denison ei ole prohvet, kuid ta on viroloog ja sageli surmava koroonaviiruse perekonna ekspert, mille liikmed põhjustasid ka SARS-i puhangu 2002. aastal ja MERS-i puhangu 2012. aastal. See on suur viirusrühm ja "me olime ilusad kindel, et varsti tekib veel üks,”ütleb Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskuses laste nakkushaiguste osakonda juhtiv Denison.
Viirus on ebatavaline metsaline. Põhimõtteliselt on see geneetilise materjali klaster, mis integreerub rakku ja võtab üle raku molekulaarse masinavärgi, kasutades seda viirusekoopiate armee kokku saamiseks. Need kloonid lõhkesid rakust välja, hävitades selle ja nakatasid läheduses asuvaid rakke. Viiruseid on raske rakuintegratsiooni tõttu täielikult hävitada - nad varjavad oma hostides. Ja neil on plahvatuslik reproduktiivsus. Kuna täielik likvideerimine on nii raske, on viirusevastaste ravimite eesmärk piirata paljunemist madala tasemega, mis ei saa kehale haiget teha.
2013. aastal Chapel Hilli Põhja-Carolina ülikooli koroonaviiruse uurija Denison ja Ralph Baric tuvastasid haavatavas kohas valgu, mis on ühine kõigi nende uuritud koronaviirustega - koht, mis on võti mikroobi võimest endast koopiaid teha. Kui see võime on takistatud, ei saa koronaviirus põhjustada laialdast nakkust. Neli aastat hiljem märkasid kahe labori teadlased ühendit, mis toimis sellel valgusalal. See istus kasutamata biotehnoloogiagigandi Gilead Biosciences loodud suures viirusevastaste ühendite raamatukogus. Teadlased said proovi ning katseklaaside ja loomkatsete käigus näitasid, et remdesiviiriks nimetatud ravim lülitas välja mitme koronaviiruse variandi replikatsioonimehhanismi.
.
Nii et jaanuari alguses, kui häired helisesid SARS-CoV-2 ümber, andsid Denison ja Baric Gileadis kolleegidele märku, et nad istuvad potentsiaalsel ravil. Suuresti tänu aktiivsusele teiste koronaviiruse tüvede vastu Denisoni ja Baricu loomkatsetes tehti jaanuaris remdesiviir patsientidele kättesaadavaks kaastundlikuks kasutamiseks. Märtsiks oli Gilead viinud selle ühendi kahte inimkatse, kavandades mitme kuu jooksul testida ravimi ohutust ja kõige tõhusamaid annuseid umbes 1 000 haige patsiendil; Hiina tervishoiuametid alustasid kahte sarnast katset. Sel ajal tuvastasid Denison, Baric ja rühm kolleege Emory ülikoolist veel ühe ühendi, nimega EIDD-2801, mis tabab sama viirushaavatavust. Aprilli alguses avaldasid nad tulemused, mis näitasid, et hiirtel aitas uus aine hingata ja vähendas paljude koronaviiruste hulka. Katseklaasikatsetes inimese kopsurakkudega takistas see drastiliselt SARS-CoV-2.
Mitmed laborid üle maailma, näiteks Denisoni ja Barici laborid, on registreerinud aastatepikkuse kogemuse, et SARS-i ja MERS-i tõttu koroonaviiruste sisemise toimimise üle torkida. Selleks ajaks, kui uus koronaviirus oli geneetiliselt sekveneeritud ja selle struktuur paljastatud, olid teadlased juba tuvastanud ensüümid ja valgud, mida enamik koronaviiruseid kasutab nakatunud inimrakust teise levimiseks, ning mõistsid ka, et keha võib tekitada liiga agressiivse põletikulise reaktsiooni, kui viirusega nakatunud kopsu hingamisteede rakud.
Selle töö tõttu on viiruse tõkestamiseks välja töötatud kolm peamist strateegiat, kuna laborid on pöördunud praeguse ohu poole. Üheks strateegiaks on leida sellised ühendid nagu remdesiviir ja EIDD-2801, mis viiruse sihtrakku sisenedes kummutavad viiruse paljunemismasinat. Teine on blokeerida viirus, nagu väljavõtja baarist väljaspool, kõigepealt nendesse rakkudesse sisenemises ja nakatamises. Kolmas lähenemisviis on summutada immuunsüsteemi ohtlikult üliaktiivne reaktsioon - tsütokiinide torm, mis võib uputada ohvri ülekoormuse ja surevate hingamisteede rakkude hulka.
Nende ravimite leidmiseks on teadlased pöördunud Toidu- ja Ravimiametisse, milles on umbes 20 000 inimtervishoius kasutusele võetud ühendit ja kes on uurinud ravimite patenditaotluste kaudu, otsides paljulubavate toimemehhanismidega ühendeid. Eesmärgiks on olnud leida ravimid, mis on vähemalt osaliselt välja töötatud, vältides aastaid terapeutiliste molekulide nullist valmistamist. Milkeni instituut, tervisekaitse mõttekoda, loendas aprilli keskel 133 eksperimentaalset COVID-19 ravi. Ligikaudu 49 neist ravimeetoditest viiakse kliinilistesse uuringutesse. Nende efektiivsus inimestel pole veel teada ja teadlased hoiatavad, et sellised ravimid, nagu teisedki viirusevastased ravimid, tõenäoliselt ei ravi. Kuid need võivad sümptomeid piisavalt vähendada, et anda patsientide immuunsüsteemile võimalus viirust iseseisvalt võita.
KOOPIAKID
Kõik koronaviirused kasutavad paljunemiseks sama mehhanismi, mis hõlmab ensüümi, mida nimetatakse viiruse RNA polümeraasiks, nii et Barici sõnul oli see ilmne märklaud. Polümeraas teeb viiruse kopeerimisel palju vigu ning nende korrigeerimiseks ja parandamiseks tugineb teine ensüüm, mida nimetatakse eksonukleaasiks. Tundub, et Remdesivir keelab korrektuuriensüümi. Seejärel muutub viiruse kopeerimise tehas lohakaks ja toodab vähem uusi viirusi.
EIDD-2801, lootustandvate looma- ja katseklaaside tulemustega ühend, millest teatati aprilli alguses, on suunatud samale viiruseensüümile. Kuid erinevalt remdesiviirist, mida manustatakse palju intravenoosselt, võib EIDD-2801 võtta pillidena. Sel põhjusel kahtlustavad Baric ja teised teadlased, kes uurivad EIDD-2801, sealhulgas farmakoloogiaprofessor ja ravimit arendava Emory Instituudi president George Painter, kes ravimit kõigepealt tootis, kahtlustades, et seda võidakse kasutada laiemalt kui remdesiviiri.
2018. aastal tuvastasid Painter ja tema kolleegid EIDD-2801 tegevuse universaalse gripiravimi otsimisel. Kui ilmus SARS-CoV-2, muutis Painteri rühm kohe tähelepanu. EIDD-2801 pärsib sarnaselt remdesiviiriga koronaviiruse isekopeerumise toiminguid, kuid töötab ka viiruse variantide vastu, millel on mutatsioon, mis muutis need Gileadi ravimi suhtes resistentseks. Lisaks on EIDD-2801 efektiivne paljude teiste RNA viiruste vastu, seega võib see toimida mitmeotstarbelise viirusevastase ravimina, nii nagu mõned antibiootikumid võivad töötada paljude erinevate bakterite vastu. COVID-19 jaoks ütleb Miamis asuva Ridgeback Biotherapeutics'i asutaja Wayne Holman, kes on ravimit litsentseerinud ja plaanib kliinilisi uuringuid. Eesmärk on saada pill, mida patsiendid saavad kodus võtta juba varakult. haiguse progresseerumise vältimiseks.
BLOKEERIV INFektsioon
Selleks, et takistada SARS-CoV-2 tungimist rakkudesse, püüavad teadlased välja töötada antikehi, mis lukustuvad viirusvalkudele, mis hõlbustavad rakkudesse sisenemist, mis on osa viirusest, mida nimetatakse piigiks. Mõned neist neutraliseerivatest antikehadest, mis on valmistatud valgust, mida nimetatakse immunoglobuliiniks, võivad pärineda nende patsientide verest, kes on viiruse juba puhastanud. Mitmed meditsiinikeskused, sealhulgas Johns Hopkinsi haigla ja Mayo kliinik, koguvad ellujäänutelt vereplasmat ja uurivad seda antikehade leidmiseks. Taastusravina tuntud tehnikas transfundeerivad arstid selle seejärel hospitaliseeritud patsientideks, kellel on eluohtlik äge hingamishäire. Varasemad uuringud väheste selliste patsientide kohta viitavad sellele, et lähenemine võib töötada - mõne patsiendi sümptomid paranevad ja viiruse tase nende kehas langes, kuid töö on väga esialgne.
Jaapani firma Takeda Pharmaceuticals kogub antikehade tuvastamiseks ka taastunud COVID-19 patsientide plasmat. Selles plasmas tuvastab ettevõte antikehi, millel on SARS-CoV-2 vastu kõige rohkem aktiivsust. Kasutades neid antikehi mallina, kavatsevad Takeda teadlased sünteesida veelgi aktiivsemate versioonide partii, et luua tugev nakkuse inhibiitorite kokteil, ütleb plasmast saadud ravimeetodite uurimis- ja arendusjuht Chris Morabito. Teraapia-TAK-888 võib kliinilistesse uuringutesse siseneda aasta lõpuks, ütleb Morabito; number “888” tähistab hiina keeles “kolmekordset varandust”. Mitmed teised ravimitootjad, sealhulgas Regeneron ja Vir Biotechnology, loovad ise oma terapeutilisi antikehi ja ütlevad, et neid katsetatakse ka sel aastal patsientidel.
Teine blokaadistrateegia keskendub viiruse kasutatavale mobiilse dokkimise saidile. Vancouveris asuva Briti Columbia ülikooli molekulaarbioloog ja ravimifirma Apeiron Biologics asutaja Josef Penninger üritab viirust meelitada kopsurakkude välisseinas asuvast keemilisest retseptorist nimega ACE2. Koroonaviiruse naastvalk seondub selle retseptoriga. Mitu aastat tagasi sünteesis Penningeri labor ACE2 peibutusversiooni. Katseklaaside katsetes leidsid teadlased sünteetilise molekuli-APN01-ahvatlevad koronaviirused eemal inimese tegelikest hingamisteede rakkudest. Viirus lukustus peibutisse ja oli seal maroonitud. "Blokeerime viiruse ukse ja kaitseme samal ajal kudesid," ütleb Penninger. Apeiron kavandab selle aasta lõpus APN01 kliinilisi uuringuid, mida tuleb haiglas manustada haigete patsientide infusioonina.
ÜLEREAKTSIOONID
Kõige haigematel COVID-19 patsientidel koguneb kopsudesse limasarnase vedeliku mass, mis takistab rakkudel hapnikku omastada. Need on patsiendid, kes vajavad ventilaatoreid. Vedeliku kogunemine on üliaktiivse immuunvastuse tulemus, mis hõlmab signaliseerivat kemikaali, mida nimetatakse interleukiin-6 (IL-6). Biotehnoloogia ettevõtted, sealhulgas Regeneron ja Genentech, on valmistanud sünteetilisi antikehi, mis suudavad seonduda IL-6-ga ja summutada selle saadetud tegevuskutse.
New Yorgis Long Islandil asuv 23 haigla suur süsteem Northwell Health on üks enam kui tosinast keskusest, mis osalevad IL-6 blokaatorite kliinilistes uuringutes, ütles Feinsteini meditsiiniuuringute instituudi tegevjuht Kevin Tracey, kes viib katseid Northwelli saitidel. "Haiglaid uputab väga haigeid patsiente, kellel on tõsine kopsupõletik ja äge hingamishäire," ütleb Tracey. “IL-6 ravimitel on usutav toimemehhanism. Olen optimistlik, et nad töötavad.”.
Ükski neist lähenemistest ei ole ravi. Denisoni sõnul võivad väljatöötamisel olevad ravimid "vähendada COVID-19 arenenud episoodi raskust", eriti kui neid saab manustada esmaste sümptomite - kerge köha, lihasvalude või kerge palaviku - tekkimisel. Lootust pakkuvas tulevikus võib erinevate raviviiside kombinatsioon nurjata viiruse mitmel erineval rindel, nii nagu viirusevastaste ainete kokteil võib HIV / AIDS-i nakkuse tagasi lüüa. Sümptomeid piirates võivad ravimid osasid patsiente haiglast eemal hoida ja haiglaravil olevaid patsiente ventilaatoritest eemal hoida. Nad võivad olla sillaks ellujäämisele, kui teised teadlased tõttavad välja töötama tõelist viirusetapjat: vaktsiini.
Koroonaviiruse puhangu kohta lugege lähemalt siit Scientific American. Ja lugege meie rahvusvahelise ajakirjade võrgustiku kajastusi siit.
