Geomeetria Osutab Koroonaviiruse Ravimite Sihtkandidaatidele

Uus matemaatiline mudel prognoosib viiruse piirkondi, mis võivad puuet tekitava ravi suhtes eriti tundlikud olla.

Kui viirus tungib teie rakkudesse, muudab see teie keha. Kuid selle käigus muudab patogeen ka oma kuju. Uus matemaatiline mudel ennustab viiruse punkte, mis võimaldavad sellel kuju muutumisel toimuda, paljastades uue viisi võimalike ravimite ja vaktsiinide sihtmärkide leidmiseks. Ainulaadne matemaatikal põhinev lähenemine on juba tuvastanud koronaviiruse potentsiaalsed sihtmärgid, mis põhjustavad COVID-19.

Aprillis ajakirjas Journal of Computational Biology visandatud strateegia ennustab viiruste valgupiirkondi, mis peidavad energeetiliselt olulisi kohti, mille ravimid võivad keelata. Haruldase saavutusena lähtub töö puhtast matemaatikast, ütleb uuringu autor ja matemaatik Robert Penner Prantsusmaa kõrgemate teadusuuringute instituudist. "Bioloogias on vähe väärtuslikku puhast matemaatikat," lisab ta. Dokumendi ennustused seisavad pika tee ees, enne kui neid saab katseliselt kontrollida, ütleb John Yin, kes uurib viirusi Wisconsini ülikoolis Madisonis ja ei olnud uuringutega seotud. Kuid ta nõustub, et Penneri lähenemisviisil on potentsiaali. "Ta tuleb sellele matemaatiku vaatenurgast, kuid väga teaduslikult informeeritud matemaatik," ütleb Yin. "Nii et see on väga haruldane."

Penneri meetod kasutab ära asjaolu, et teatud viiruse valgud muudavad oma kuju dramaatiliselt, kui viirused rakke rikuvad, ja see transformatsioon sõltub ebastabiilsetest omadustest. (Stabiilne valgusait on definitsiooni kohaselt muutustele vastu.) Penner mõistis, et tuvastades suure energiaga saitide viiruse valgud, mis varuvad palju energiat, suudab leida tõenäolisi kevadisi punkte, mis vahendavad seda kuju muutumist. Ta nimetab selliseid suure energiakuluga kohti eksootilisteks kohtadeks. Nende leidmine nõudis keerukat matemaatikat.

Penner keskendus valkude selgroogudele, mis muutuvad rakkude liitumise ja sisenemise ajal kõige rohkem. Ta uuris vesiniksidemeid, mis moodustuvad selgroogude vahel valkude kokkuvoldimisel. Valk koosneb üksikute üksuste või jääkide seeriast, millest kaks sellist moodustavad vesiniksidemeid. Ühendatud üksused pöörlevad üksteise suhtes ja need keerdkäigud tähendavad erinevates kogustes vaba energiat asjaomastes jääkides.

Eksootiliste pöörlemiste eraldamiseks väntas Penner hiiglaslikul valgukujulisel kollektsioonil paar matemaatilist hooba. Ta ja tema kolleegid olid varem andmebaasist kogunud esindusliku valkude valimi ja vaatasid komplektis olevat umbes 1,17 miljonit selgroogset vesiniksidet. Seejärel pidi ta kindlaks tegema, kui sageli erinevad pöörded ilmusid.

Selle teabe leidmiseks pöördus Penner geomeetria poole. 19. sajandil näitas saksa matemaatik Carl Friedrich Gauss, et kolmemõõtmelise ruumi iga kordumatut pööret saate kirjeldada, määrates telje, mille ümber see pöörlemine pöörleb, ja summa, mille võrra see teeb (pilt ratast, mis pöörab ümber auto telje kõikjal) nullist kuni 360 kraadini või nullist kuni kahe pi radiaanini). Igat pööret saate kujutada vektoriga, mõõtmisega, millel on nii suurus kui ka suund ja mida tavaliselt kujutatakse kindla pikkusega noolena, mis osutab kindlas suunas. Selle noole suund kirjeldab pöörlemistelge ja vektori pikkus annab pöörlemissuuna (kujutage ette telge, mis pikeneb edasise pöörlemisega). Koguge kõik vektornooled, mis osutavad kesksest punktist igale poole ja teil on kõik võimalikud teljed, mille ümber pöörlemine ringi keerleb. Iga telje punktid (erinevate vektorite noolepunktid) tähistavad kõiki unikaalseid pöördeid: võimalikud pöörlemissummad nullist kahe pi radiaanini ümber iga telje.

Kokku moodustavad need nooled kolmemõõtmelise palli (kujutage ette okastega Kooshi palli või kokku rullitud siili). Seda struktuuri soovis Penner, sest see võimaldas tal selles esinevate punktide osas matemaatikat teha. Penner kaardistas andmebaasist leitud pöörlemised pallile. Seejärel arvutas ta igaühe sageduse, vaadates selle ümbritseva piirkonna tihedust struktuuris: pöörded palli vähem tihedates osades on haruldasemad.

Teadlased teavad, et valguomaduse sagedus on seotud selle vaba energia funktsiooniga, nii et haruldasematel omadustel on suurem energia. Seega, kasutades väljakujunenud võrrandeid ja palli tihedusi, arvutas Penner erinevate pöörete vaba energia, paljastades eksootilised kohad. Üks viide sellele, et lähenemine töötab, on see, et see ennustas juba teadaolevaid funktsionaalseid saite, ütleb Penner. Kuid selle meetodiga avastatud varem tundmatud saidid võivad osutuda ravimite rünnakuks paljutõotavateks sihtmärkideks.

Kui katsed kinnitavad Penneri prognoositud saite - suur, kui lähenemisviis lubab, ütleb matemaatikut nõustav Prantsuse riikliku teadusuuringute keskuse bioloogiateadlane Arndt Benecke. "Kui see nii oleks, siis automaatselt on vaba energia midagi, mida saaksite sihtida, mida me praegu ei tee," ütleb ta. "Kogu mõte, mida ravim või antikeha võiks või peaks tegema, võib muutuda."

Kolmapäeval samas ajakirjas avaldatud järeluuringus tõi Penner välja COVID-19 taga oleva koroonaviiruse kolm eksootilist „huvipakkuvat saiti“. Kuid nüüd peavad nad labori ranguse üle elama. Eksperimentaatorid peavad näitama, et saitide koputamine vabastab tõepoolest tasuta energiat, ütleb Benecke. Isegi siis võivad need jääda narkootikumidele kättesaamatuks, lisab ta. Ja kõik saidile suunatud ravimeetodid peavad üle elama tavapärased efektiivsuse ja ohutuse testid loomamudelites ja seejärel inimestel. "Kirjandus on täis ebaõnnestumisi," ütleb Penner.

Siiski, kui meetod toimib, võib sellel olla rakendusi laiemale sihtmärkide ringile, alates signaalvalkudest, mis võimaldavad rakkudel oma keskkonnaga suhelda, kuni prioonideni, valesti volditud valkudena selliste haiguste taga nagu hullu lehma tõbi. "See võib minna viirustest kaugemale," ütleb Benecke.

Koroonaviiruse puhangu kohta lugege lähemalt siit Scientific American. Ja lugege meie rahvusvahelise ajakirjade võrgustiku kajastusi siit.