Kuidas Koronaviirused Põhjustavad Nakatumist - Nohust Kuni Surmava Kopsupõletikuni

Uudne koroonaviiruse puhang tekitab küsimusi selle kohta, kuidas sellised patogeenid arenevad ja mis muudab nakkused kergeks või raskeks.

2019. aasta uudne koronaviirus (2019-nCoV), mille taga on käimasolev haiguspuhang - mille Maailma Terviseorganisatsioon on kuulutanud rahvusvaheliseks rahvatervise hädaolukorraks - sai nime selle viiruste perekonna järgi, kuhu see kuulub. Mõiste „koronaviirus“võis algselt paljudele harjumatu olla, kuid enamasti on kõik kohanud selliste viiruste kergemaid vorme, millest neli tüve põhjustavad umbes viiendiku tavalistest külmetusjuhtumitest. Muud tüübid põhjustavad teatud loomapopulatsioonides endeemilisi haigusi. Kuid vähem kui kaks aastakümmet tagasi põhjustasid kõik teadaolevad inimtüübid nii kerget haigust, et koroonaviiruse uuringud olid midagi tagasivoolu.

See kõik muutus 2003. aastal, kui Hiinas SARS-i (raske ägeda respiratoorse sündroomi) puhangu põhjustav patogeen tuvastati koroonaviirusena. "Kõik selles valdkonnas olid šokeeritud," ütleb mikrobioloog Susan Weiss Pennsylvania ülikoolist. "Inimesed hakkasid selle viiruserühma pärast väga hoolima." See haiguspuhang algas arvatavasti siis, kui koronaviirus hüppas loomadelt - tõenäoliselt tsibetikassidelt - inimesteni, mille tulemuseks oli teatud tüüpi haigus, mida nimetatakse zoonoosiks. Nende viiruste kalduvust sellistele hüpetele rõhutati 2012. aastal, kui teine viirus hüppas kaamelitelt inimestele, põhjustades MERS-i (Lähis-Ida respiratoorne sündroom). See haigus on praeguseks tapnud 858 inimest, peamiselt Saudi Araabias, mis moodustab umbes 34 protsenti nakatunutest.

SARS, MERS ja uus koronaviirus pärinevad peaaegu kindlasti nahkhiirtelt. Kõige uuem 2019-nCoV genoomi analüüs näitas, et see jagab 96 protsenti oma RNA-st koronaviirusega, mis on varem Hiinas kindlaks tehtud konkreetses nahkhiireliigis. "Need viirused on juba pikka aega nahkhiirtes ringi hõljunud" loomi haigestumata, ütleb mikrobioloog Stanley Perlman Iowa ülikoolist. Kuid Hiinas Wuhanis, kus arvatakse, et praegune puhang algas, ei müütud nahkhiiri, mis viitab sellele, et tõenäoliselt on tegemist vahepealse peremeesliigiga. See olukord näib olevat nende haiguspuhangute ühine tunnus. Sellised peremehed võivad suurendada viiruste geneetilist mitmekesisust, hõlbustades rohkemate või erinevate mutatsioonide kasutamist.

Mis on aga koronaviirus? Mis määrab, kas, millal ja kuidas see inimestele hüppab ja kui nakkav see on? Ja mis teeb vahet nuusutamise ja surmava haiguse vahel? Aastatel, mil need viirused esmakordselt tõsise terviseohuna välja ilmusid, on teadlased uurinud nende molekulaarbioloogiat, püüdes sellistele küsimustele vastata.

Koroonaviiruse anatoomia

Koronaviirused on ümbrisega üheahelalised RNA viirused, mis tähendab, et nende genoom koosneb RNA ahelast (mitte DNA-st) ja et iga viirusosake on mähitud valgu „ümbrisesse“. Viirused teevad kõik põhimõtteliselt ühte ja sama: tungivad rakku ja valivad mõned selle komponendid, et teha endast palju koopiaid, mis seejärel nakatavad teisi rakke. Kuid RNA replikatsioonil puudub tavaliselt vigade parandamise mehhanism, mida rakud DNA kopeerimisel kasutavad, nii et RNA viirused teevad replikatsiooni käigus vigu. Koroonaviirustel on kõigist RNA viirustest kõige pikemad genoomid, mis koosnevad 30 000 tähest või alusest - ja mida rohkem materjali patogeen kopeerib, seda rohkem on võimalusi vigade leidmiseks. Ülevaade on see, et need viirused muteeruvad väga kiiresti. Mõned neist mutatsioonidest võivad anda uusi omadusi, näiteks võime nakatada uusi rakutüüpe või isegi uusi liike.

Koroonaviiruse osake koosneb neljast struktuurivalgust: nukleokapsiid, ümbris, membraan ja piik. Nukleokapsiid moodustab geneetilise südamiku, mis on kapseldatud palli, mille moodustavad ümbris ja membraanivalgud. Piikvalk moodustab klubikujulised eendid, mis jäävad kogu palli külge välja, meenutades krooni või päikesekrooni - sellest ka nimi. Need väljaulatuvad osad seonduvad peremeesrakkude retseptoritega, määrates kindlaks rakutüübid ja seega ka liikide vahemiku, mida viirus võib nakatada.

Peamine erinevus nohu ja rasket haigust põhjustavate koronaviiruste vahel seisneb selles, et esimesed nakatavad peamiselt ülemisi hingamisteid (nina ja kurku), samas kui teised arenevad edukalt alumistes hingamisteedes (kopsudes) ja võivad kopsupõletik. SARS-viirus seondub retseptoriga, mida nimetatakse ACE2-ks, ja MERS seondub retseptoriga, mida nimetatakse DPP4-ks - mõlemat leidub muu hulgas kopsurakkudes. Nende retseptorite jaotumise erinevused kudedes ja elundites võivad põhjustada erinevusi kahe haiguse vahel, näiteks asjaolu, et MERS on surmavam kui SARS ja sellel on silmatorkavamad seedetrakti sümptomid. MERS ei ole siiski ülimalt nakkav, mis võib olla ka retseptoriga seotud omadus. "DPP4 ekspresseerub [väga] alumistes bronhides [kopsudesse viivad hingamisteed], nii et teil peab olema palju viirusi, sest meie hingamisteed suudavad patogeene välja filtreerida," ütleb viroloog Christine Tait-Burkard Edinburghi ülikool. "Teil on vaja pikaajalist ja intensiivset kokkupuudet [kopsudeni jõudmiseks], mistõttu näeme haigeid inimesi, kes teevad tihedat koostööd kaamelitega."

Ja vastupidi, kuna patogeenid pääsevad kergemini ülemiste hingamisteede sisse ja välja, on seal paljunevad viirused nakkavamad. Lisaks sellele on "paljunemisvõimalusel erinevatel temperatuuridel suur erinevus, sest ülemised hingamisteed on jahedamad," ütleb Tait-Burkard. "Kui viirus on nendel temperatuuridel stabiilsem, ei lähe see alumistesse hingamisteedesse." Alumised hingamisteed on ka biokeemiliselt ja immunoloogiliselt vaenulikum keskkond, lisab ta. 2019-nCoV analüüs soovitab tungivalt, et uus viirus, nagu SARS, kasutab rakkudesse sisenemiseks ACE2. See tähelepanek sobiks asjaoluga, et seni näib see olevat vähem surmav kui MERS (uue koronaviiruse praegune hinnanguline suremuse määr näib olevat umbes 2 protsenti, kuid see arv võib puhangu ilmnemisel muutuda ja rohkem juhtumeid on tuvastatud).

Pilt muutub siiski kiiresti keerukaks, sest sama retseptorit kasutavad viirused võivad põhjustada drastiliselt erinevaid haigusi. Üks inimese koronaviirus nimega NL63 seondub sama retseptoriga nagu SARS, kuid põhjustab ainult ülemiste hingamisteede infektsioone, samas kui SARS nakatab peamiselt alumisi hingamisteid. "Miks see nii on, me ei tea," ütleb Perlman. Veel üks kurioosum on see, et ACE2 retseptor on levinud südames, kuid SARS ei nakata südamerakke. "See oli selge viide sellele, et kaasatud on ka teised retseptorid või kaasretseptorid," ütleb molekulaarbioloog Burtram Fielding Lõuna-Aafrika Lääne-Kapimaa ülikoolist. Viiruse retseptoriga seondumine on rakkudesse sisenemise protsessi esimene samm. Kui viirus seondub peremeesrakuga, hakkavad nad koos morfiseerima ja teised viirusvalgud võivad seonduda teiste retseptoritega. "Sisenemise tõhususe huvides pole see ainult üks peamine retseptor," ütleb Fielding. "Võiks olla ka teisi."

Immuunsüsteemi relvade võidujooks

Koronaviiruste teine oluline omadus on nende "lisavalgud", mis näivad olevat seotud peremeesorgani kaasasündinud immuunvastuse - keha kaitseliini - vältimisega. Vastus algab siis, kui rakk tuvastab sissetungija ja vabastab valgud, mida nimetatakse interferoonideks, mis häirivad patogeeni replikatsiooni. Interferoonid käivitavad viirusevastase toime kaskaadid alates peremeesvalgu sünteesi sulgemisest kuni rakusurma esilekutsumiseni. Kahjuks on enamik neist protsessidest ka hostile halb. "Paljud põhjustatud haigused on tegelikult viiruste põhjustatud immuunreaktsioon, põletik ja hävitavad asjad," ütleb Weiss. "See määrab ka selle, kui viirus on virulentne: kui palju põhjustab see hävitava immuunvastuse, mitte ainult kaitsvat?" See aspekt on ka põhjus, miks peamised terviseseisundid on nii olulised. Enamikul inimestest, kes on siiani surnud uue koronaviiruse tõttu, „esinesid kaasuvaid haigusi nagu autoimmuunhaigused või sekundaarsed infektsioonid, mis võivad muutuda palju levinumaks, kui meie kaasasündinud immuunsüsteem on hõivatud viirusega võitlemisega,“ütleb Tait-Burkard. "Sellepärast on oluline ravida inimesi kaasuvate haiguste korral ja anda neile antibiootikume, et peatada bakteriaalsete infektsioonide levik."

Muidugi on immuunvastuse eesmärk sissetungijate kõrvaldamine, nii et viirustel on vastumeetmed. See tunnus näib olevat see, mis erinevate koronaviiruste seas kõige enam erineb. "Need viirused on tihedalt seotud, kuid neil on erinevad lisavalgud," ütleb Weiss ja lisab, et nad "on arenenud selleks, et sulgeda selle [kaasasündinud immuun] vastuse erinevad aspektid". Mõned teadlased arvavad, et nahkhiired sisaldavad koronaviiruseid, kuna need ei anna inimestele tugevat immuunvastust. "Paljud signaalimolekulid, mis hoiatavad meie immuunsüsteemi, on nahkhiirtel alla surutud, nii et nad ei haigestu," ütleb Tait-Burkard. Reageerimise asemel säilitavad nahkhiired pidevat madalat reaktsiooni, mis võib kaasa aidata viiruste arengule. "[Nahkhiirtel] on pidev interferoonide ekspressioon, mis valib viirused, mis suudavad sellest reaktsioonist kõrvale hoida," ütleb Tait-Burkard. "Nii et nahkhiired on väga head viiruste selektsioonanumad, mida on väga hea peita."

Lisavalke pole siiski kaugeltki täielikult mõistetud. "Neid saab mõnest viirusest välja võtta, ilma et see mõjutaks viiruse kasvuvõimet," ütleb Perlman. "Te arvate: kui teil oleks valk, mis oli immuunvastuse vastu võitlemisel võtmetähtsusega, võidaksite selle immuunvastuse - ja see pole tingimata nii." Mõned teadlased usuvad, et lisavalgud mõjutavad surmavaid koronaviiruseid. SARS-iga on tehtud uuringuid, milles lisavalgu eemaldamine ei muutnud viiruse replikatsiooni efektiivsust, kuid muutus vähem patogeenseks. "Ikka tekiks palju viirusi, kuid see näis olevat vähem kahjulik," ütleb Fielding.

Koronaviirustel on küll teatud võime geneetilisi vigu parandada, kuid Tait-Burkard ütleb, et see jätab nende genoomi teatud piirkonnad tähelepanuta. Järelikult on mutatsioonid eriti altid eelkõige kahele sektsioonile: need, mis kodeerivad piigivalku ja lisavalgu piirkondi. "Nendes kahes piirkonnas lubavad koronaviirused palju vigu, mis ajab nende arengut, sest neil õnnestub seonduda uute retseptoritega ja vältida uute süsteemide immuunvastust," ütleb Tait-Burkard, "mistõttu on koronaviirused nii head liikide kaupa hüppamine.”.