Mis Harvaesinev Häire Peitub Teie DNA-s?

2023 Autor: Peter Bradberry | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-05-21 22:33

Kui ulatuslikud geneetilised testid laienevad, mõtlevad patsiendid ja eksperdid, kuidas ootamatute leidudega hakkama saada.

Eelmisel kevadel läks tollal 28-aastane Laura Murphy arsti juurde, et teada saada, kas kahjutu nahaklap oli tal alati kuklas olnud geneetilise mutatsiooni tagajärjel. Kunagi, võib-olla viis aastat tagasi, oleksid arstid keskendunud just sellele ühele küsimusele. Kuid tänapäeval kipuvad arstid korraldama teste, mis koguvad mitmesuguste pärilike seisundite aluseks olevaid mutatsioone. Murphy sai lisaks sellele teada, et klapi põhjustas tõepoolest geneetiline defekt, vaid ka seda, et tal oli veel üks pärilik geneetiline mutatsioon.

See soodustas teda pika QT sündroomiga, seisundiga, mis suurendab järsult südame surma riski. Sündroomiga inimestel võib kõik, mis neid ehmatab, öelda, hirmutav film või äratuskell, mis äratab nad sügava une eest, tappa, põhjustades südame täiesti ebakorrapärase löömise.

Arstid nimetavad seda teist ootamatut tulemust "juhuslikuks leiuks", kuna see ilmnes testi käigus, mille eesmärk oli otsida midagi muud. Leid ei olnud juhuslik, sest labor uuris teatud geene kõrvalekallete suhtes, kuid see oli ootamatu.

Murphyl, kelle nimi selle loo jaoks muudeti, on suure tõenäosusega juba varsti palju seltskonda. Terviklike geenitestide kasvav kasutamine kliinikutes ja haiglates tagab lähiaastatel praktiliselt üha suurema hulga juhuslikke avastusi. Vahepeal on nende mutatsioonide leidmise tehniline võime kiiresti ületanud teadlaste arusaama sellest, kuidas arstid ja patsiendid peaksid üllatustulemustele reageerima.

Tundmatu Tundmatu

Erinevate meditsiiniliste testide juhuslikud leiud on pikka aega halvustanud arste ja nende patsiente. Need ilmnevad näiteks umbes kolmandikus kõigist kompuutertomograafiatest. Südame skaneerimine võib tuvastada lähedalasuvas kopsukoes paarituid varje. Ootamatute tulemuste edasine uurimine - kas uurimusliku kirurgia või veel rohkemate testide kaudu - kätkeb endas riske, rääkimata patsiendi intensiivse ärevuse vallandamisest. Järeleksamid paljastavad korduvalt, et vari ei kajasta üldse midagi - lihtsalt tavalist varieerumist, millel pole tervisele tagajärgi.

Geenitestide juhuslikud leiud muudavad aga nende veelgi suurem ebakindlus. Geneetikud ei tea siiani piisavalt, kuidas enamik inimese genoomi mutatsioone mõjutab organismi, et lihtsalt nende olemasolul põhinevaid raviviise või muid toiminguid usaldusväärselt soovitada. Isegi kui potentsiaalsed mõjud on teada, võib mutatsioon nõuda keskkonnalt teatud sisendit, enne kui see põhjustab selle halbu mõjusid. Seega ei tähenda geeni olemasolu ilmtingimata seda, et see kahjustaks. Geneetika pole saatus. Murphy puhul tähendab tema mutatsioon seda, et pika QT sündroomi tekkimise tõenäosus on umbes 50–80 protsenti ja ainult mutatsiooni olemasolu pole kindel näitaja, mida ta vaevab, ütleb tema arst Jim Evans, geneetika ja geneetika meditsiiniprofessor Põhja-Carolina ülikooli meditsiinikoolis. Turvalisuse tagamiseks on ta soovitanud tal kohtuda kardioloogiga, et rääkida järgmistest sammudest, sealhulgas võimaliku beetablokaatorite kasutamisest pulsi reguleerimiseks.

Eeldatakse, et raskesti tõlgendatavate tulemuste esinemissagedus suureneb, kuna genoomi suurte kihtide uurimise kulud on langenud nii madalate kui ka endatsioonide ümber, kuid nad peavad teadma, kui sageli geneetilised tulemused selliseid leide annavad. Selleks juhib Evans NCGENESi kliinilist uuringut, mis on osa kolme organisatsiooni, sealhulgas Põhja-Carolina ülikooli meditsiinikooli suuremast pingutusest. Ligikaudu 300 patsiendist, kes on saanud geneetilist teavet pärast seda, kui Evans hakkas paar aastat tagasi tellima terve eksoomi teste, oli tema sõnul kuuel (ehk 2 protsendil) juhuslikke leide, mis vajasid täiendavaid teste või otsustasid ravi üle.

Eraldi ütleb Baylori meditsiinikolledži DNA diagnostikalabori meditsiinidirektor Christine Eng, et tema meeskond on alates 2011. aasta oktoobrist läbi viinud üle 2 000 kogu eksome testi umbes 95 juhusliku leiuga. "See on umbes 5 protsenti," märgib ta. Enamik järeldusi ei vajanud viivitamatut tegutsemist. Tavaliselt viivad nad läbi sagedamini sõeluuringuid, sageli rinnavähi või pärasoolevähi suhtes.

Tasakaalustamise seadus

Lootuses minimeerida juhuslike leidudega toime tulema sunnitud inimeste arvu, tegi Ameerika meditsiinigeneetika ja genoomika kolledž (ACMG) 2013. aastal ettepaneku korrapäraste tulemuste tagamiseks 56 geeni põhjalike geneetiliste testide tulemuste kohta. Professionaalne rühm leidis, et nende spetsiifiliste mutatsioonide kohta on piisavalt, kuid mitte mingil juhul lõplikku teavet, et patsientidele teada anda, kas neil on nende suhtes positiivne tulemus. Teisisõnu, mutatsioonid "vastasid suhteliselt suure tõenäosusega haigusi põhjustavatele normidele". Nimekiri hõlmas geneetilisi variante, mis on olnud tihedalt seotud retinoblastoomiga (silma vähk), päriliku rinnavähiga ja pika QT sündroomiga. ACMG uskus, et selle juhendamine annab arstidele otsetee, nii et neil pole vaja juhuslikult arvata, millistel mutatsioonidel on piisavalt tugev seos antud haigusega, et patsientidele tulemustest rääkida.

Selline nõuanne on eriti oluline, arvestades seda, kui sageli lapsed tänapäeval geneetilisi teste läbivad. "Umbes 80 protsenti meie juhtumitest on pediaatrilised, nii et juhuslikke leide leidub lastel ja paljud neist tingimustest on täiskasvanute haigused," ütleb Eng. Peredel, kes saavad sellist teavet oma laste kohta, tuleb siis oodata aastakümneid, enne kui nad saavad selle vastu midagi teha, või otsustada, millal, kui üldse, hakata kaaluma häire ravi, mis ei pruugi kunagi välja areneda.

Kuid aasta pärast juhendi väljaandmist koostas ACMG lisa: patsientidel peaks olema võimalus loobuda teabe omamisest isegi selle lühikese analüüsitud geenide loendi kohta. "Kui peredele antakse valikuvõimalus, soovib väga suur osa neist seda teavet, kuid on inimesi, kes tunnevad, et ei soovi seda teavet, nii et ma arvan, et see võimalus on hea," ütleb Eng, kes ei olnud et otsustuskogu.

Murphy tegeleb omalt poolt endiselt sellega, kuidas tema juhuslikule leiule reageerida. Ta pole veel 30-aastane ning tal on raske ette kujutada, et ta oleks noor ja muretu ning beetablokaatoritega. "Üldiselt olen ma väga terve inimene. Mul läks siiani hästi, nii et miks on oluline, et ma sellest teada sain? " küsib ta. "Olen sellele palju mõelnud ja kui ma poleks [testi] teinud, poleks ma sellest kunagi teadnud. Nüüd mõtlen, kas ma tõesti tahan elustiili muuta. Selle üle on palju mõelda.” Siiski on lootus, et Murphy ja teiste patsientide kogemused aitavad geneetikutel otsustada, millised testid tulevastesse geeniskaneeringutesse lisada, ning valmistavad patsiente ja tervishoiutöötajaid paremini ette kõigi soovimatute üllatuste lahendamiseks.

Parim geeniekraan

Teave enamike haruldaste geneetiliste mutatsioonide kohta on nii ebakindel, et on mõttetu. Seetõttu soovitavad geneetikud testida ainult selliseid geene, mis suurendavad selgelt teatud seisundite tekkimise riski. Allpool on toodud nende vaevuste ja nendega seotud geenide loetelu.

Vähid ja vähieelsed seisundid

Perekondlik adenomatoosne polüpoos - APC

• Perekondlik medullaarne kilpnäärmevähk- RET
• Pärilik rinna- ja munasarjavähk - BRCA1, BRCA2
• Li-Fraumeni sündroom- TP53
• Lynchi sündroom - MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
• 1. tüüpi mitmekordne endokriinne neoplaasia - MEN1
• Mitu endokriinset neoplaasia tüüpi 2- RET
• MYH-ga seotud polüpoos ja sellega seotud seisundid - MUTYH
• Peutz-Jeghersi sündroom- STK11
• PTEN hamartoma kasvaja sündroom - PTEN
• Retinoblastoom - RB1
• Von Hippeli – Lindau sündroom- VHL
• WT1-ga seotud Wilmsi kasvaja - WT1

Südame- ja vaskulaarsed häired

Arütmogeenne parempoolse vatsakese kardiomüopaatia - PKP2, DSP, DSC2, TMEM43, DSG2

• Teatavad muud kardiomüopaatiad - MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL3, ACTC1, PRKAG2, GLA, MYL2, LMNA
• Katehhoolaminergiline polümorfne ventrikulaarne tahhükardia - RYR2
• Ehlers-Danlose sündroom (vaskulaarne tüüp) - COL3A1
• Pikad QT sündroomid ja Brugada sündroom - KCNQ1, KCNH2, SCN5A
• Marfani sündroom ja sellega seotud seisundid - FBN1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, ACTA2, MYLK, MYH11

Vähkkasvajad

Pärilik paraganglioma-feokromotsütoomi sündroom - SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB

• 2- NF2 tüüpi neurofibromatoos
• Mugulaskleroosi kompleks - TSC1, TSC2

Muu

Perekondlik hüperkolesteroleemia - LDLR, APOB, PCSK9

• Pahaloomuline hüpertermia tundlikkus - RYR1, CACNA1S

TEADUSLIK AMEERIKA ONLINE

Kommenteerige seda artiklit saidil ScientificAmerican.com/jan2015.