Hepariini Hirm: Surmajuhtumid Rikutud Verd Vedeldavas Kannustussõidus Ohutuks Asendamiseks

2023 Autor: Peter Bradberry | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-07-27 17:19

Kui tervisekontrollijad uurivad saastunud hepariiniga seotud ligi 100 surmajuhtumit, töötavad teadlased laboris välja ohutuma versiooni.

Komplekssüsivesikute hepariinist valmistatud verevedeldajaid on USA-s alates 1930. aastatest tavapäraselt kasutatud, et hoida veene, artereid ja kopse potentsiaalselt surmaga lõppevatest hüübidest puhtana ning vähendada neerupuudulikkusega patsientide dialüüsiaparaatidele kuluvat aega. Need ravimid on nii populaarsed, et ei ole piisavalt hepariini - toimeainet (peamiselt sea soolestikust pärinevat) toimeainet, mis võimaldaks neil verevedeldajatel vere hüübimist peatada või takistada meditsiiniliste protseduuride ja protseduuride ajal, et rahuldada USA igapäevast nõudlust 300, 000 pluss annused. Erinevuse tasumiseks ostavad USA ravimitootjad suurema osa oma toodetes kasutatavast hepariinist Hiinast.

On ebatõenäoline, et paljud patsiendid kaalusid ravimi allikat alles selle aasta alguses, kui arstid hakkasid teatama sadadest raskete kõrvaltoimete (sealhulgas ohtlikult madala vererõhu) juhtumitest, mis olid tingitud saastunud partiidest USA haiglates ja kliinikutes kogu riigis. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on maininud saastumise tagajärjel 81 surmajuhtumit ja jätkab uurimist, kas rikutud meditsiinid olid teiste eest vastutavad.

Surmade järel alustas FDA uurimist, et selgitada välja saasteallikas, mille uuris Hiinas asuv Changzhou SPL Company, Ltd., kes tarnis hepariini Wisconsinis asuvale Scientific Protein Laboratories, LLC-le (SPL). ta müüs sellistele ettevõtetele nagu Baxter International, Inc. Deerfieldis, Ill., selle firma jaoks oma verd vedeldavates toodetes kasutamiseks.

Juhtum lisas hirmu Hiinas valmistatud toodete ohutuse ees, mis esmakordselt tõusis eelmisel aastal, kui lemmikloomatoidust leiti tööstuslikku mürki melamiini, mis haige ja tappis sadu USA kasse ja koeri. Melamiini leiti hiljem ka piimatoodetest, sealhulgas Hiinas valmistatud piimasegudest, mida süüdistati tuhandete imikute haigestamises ja nelja tapmises.

Hepariiniga saastumine oli eriti häiriv, kuna saastunud verevedeldajad läbisid mitu oletatava sõeluuringu kihti. Kui saastunud ravimid avastati, tuletas Baxter, 50 protsenti hepariini tarninud USA turul, meelde peaaegu kõik oma annused (ostetud SPL-ist). FDA, mis oli detsembrist alates uurinud hepariinitoodetega seotud kaebusi, kasutas mitmete teadlaste rühmade teadmisi, et leida märtsiks saastumise olemus ja allikas ning on sellest ajast alates töötanud Hiinast pärit hepariini impordi sõelumise karmistamise nimel. mis tarnib 70 protsenti kogu maailmas verevedeldajates kasutatavast hepariinist. (Euroopa Liit, USA, Kanada ja Brasiilia tarnivad peaaegu kõik ülejäänud.) Ameti uurimine ja jõupingutused saasteainete avastamiseks tõhusamate viiside leidmiseks jätkuvad.

Tulevaste ehmatuste vältimiseks püüavad teadlased välja töötada ohutuma ja tõhusama hepariini sünteetilise vormi, mida saaks valmistada USA laborites, eirates sellega vajadust osta võimalikke saastunud koostisosi Hiinast või teistest riikidest, kus puuduvad ranged ohutusreeglid. New Yorgis Troys asuva Rensselaeri polütehnilise instituudi bioloogia, keemia ja keemiatehnoloogia professor Robert Linhardt sai veebruaris telefonikõne, mis kinnitas tema viieaastast katset hepariini väljatöötamiseks laboris. Linhardti sõnul kuulas ta tähelepanelikult, kui Baxteri teadlane rääkis talle teatest rasketest allergilistest reaktsioonidest hepariinil põhinevate verevedeldajate suhtes dialüüsi põdevatel patsientidel, sealhulgas lastel. "Siis küsiti minult, kas mul on olemas võimalus selle saaste põhjuste avastamiseks abiks olla," ütleb ta. "Vastasin jaatavalt ja küsisin siis, kas see ei olnud lihtsalt bakteriaalne saastumine [hepariini] viaali täitmise protsessis. Kui mulle kinnitati, et see on üks esimesi asju, mida testiti ja välistati, mõistsin, et see on väga huvitav uurimine ja ma olin haakunud."

Algab kriis

Missouri tervishoiuministeerium ja vanemteenistused teatasid esmakordselt USA haiguste tõrje ja ennetamise keskustele (CDC) võimalikust hepariiniprobleemist jaanuari alguses. Saint Louis lastehaigla nakkushaigustele spetsialiseerunud internist Alexis Elward oli osakonda hoiatanud, et mõnel tema lastel dialüüsiga patsiendil on olnud tõsiseid allergilisi reaktsioone (sealhulgas angioödeem, õhupuudus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja kõhuvalu) ja mõnel juhul ohtlikult madal vererõhk pärast hepariinil põhinevate verevedeldajate võtmist (kasutatakse trombide tekke vältimiseks, kui jäätmeid filtreeritakse patsientide verest, kelle enda neerud on funktsiooni täitmiseks liiga kahjustatud).

9. jaanuaril teavitasid CDC uurijad FDA-d, kes saatis uurijad kontrollima Baxteri tootmistehast Cherry Hillis (N. J.), kus nad leidsid saastunud annused verevedeldajaid, mis sisaldasid hepariini. Seejärel tuletas Baxter vabatahtlikult meelde üheksa partiid hepariini - umbes 10 protsenti ettevõtte aastasest verevedeldajast - ja FDA manitses tervishoiuteenuse osutajaid ravimi manustamise lõpetama.

USA tervishoiuasutused olid ostnud igakuiselt üle miljoni hepariinipõhise verevedeldaja mitme annuse viaali, millest pooled valmistas Baxter. Enamikku ülejäänud USA-s kasutatavatest hepariinitoodetest levitab Valley Forge, Pa, American Health Packaging; APP Pharmaceuticals, LLC, Schaumburg, Ill. B. Braun Medical, Inc., Betlehem, Pa; Covidien (endine Tyco Healthcare) Mansfieldis Massachusettsi osariigis; Hospira, Inc. Lake Forestis, Ill. ja Medtronic, Inc. [https://www.reuters.com/article/healthNews/idUSN0730155620080507], Minneapolis. American Health Packaging, B. Braun, Covidien ja Medtronic kutsusid hepariinipõhiseid tooteid tagasi märtsist maini, kuna neil oli muret, et need võivad olla saastunud. Baxter sai enim kannatada: FDA andmetel teatasid arstid ainuüksi jaanuaris ja veebruaris Baxteri hepariinitoodetest umbes 350 kõrvaltoimest, vähem kui 100 aruandega kogu 2007. aastal. APP suurendas oma tootmisvõimsust ja on üle võtnud USA turu peamise tarnija.

Enamik probleeme oli seotud dialüüspatsientidega, kes olid ravi ajal saanud verd vedeldada umbes ühe tunni jooksul hepariini (suure molekulmassiga hepariin) tüüpi veenisiseselt. Teist tüüpi madala molekulmassiga hepariin vedeldab verd tundide võrra kauem kui suure molekulmassiga sort ja seda kasutatakse tõenäolisemalt haiglas viibivatel patsientidel (et vältida trombe voodihaige ajal). Madalmolekulaarse hepariini sünteetilisi vorme on nagu sanofi – aventise Lovenox, kuid praegu pole turul ühtegi sünteetilist suure molekulmassiga alternatiivi.

Baxter oli kutsunud Linhardti, et ära kasutada oma teadmisi ja aidata saasteallikale jälile saada. Ta nõustus oma järeldusi jagama FDA ametnikega, kes hakkasid teda peagi igapäevaste värskenduste saamiseks ja leidsinule omaks võtma. "FDA soovitas sageli katseid, mida peaksin oma laboris proovima," ütleb ta. "Ilmselt kasutas FDA minu laborit teiste laborite aruannete tulemuste kinnitamiseks ja kinnitamiseks."

Tapja jäljel

Nädalate jooksul oli FDA, töötades koos Linhardti, samuti Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi (MIT) ja St. Louisis asuva Washingtoni ülikooli uurimisrühmadega, kitsendanud arvatavate saasteainete loetelu ülesulfateeritud kondroitiinsulfaadiks (OSCS), kuna see jäljendab hepariini laboris testides näib see olevat hepariin. Kuigi OSCS põhineb kondroitiinsulfaadil (valmistatud loomsest kõhrest või veiseliha hingetorust), mida paljud inimesed võtavad põletikuvastase ravimina artroosi raviks, on OSCS-il vastupidine toime, aktiveerides nii põletikku põhjustavaid immuunsüsteemi ensüüme kui ka drastilisi veretilku surve. Küsimus: mida ta tegi hepariini partiidena, kus tal poleks muud eesmärki kui mahtu suurendada, suurendades kunstlikult pumbatud toote müüki, ütleb Linhardt.

Baxter jõudis saasteaine jälile SPL-i, mille Hiinas asuv rajatis toodab hepariini, mida sellised ettevõtted nagu Baxter ostsid ja kasutasid oma verd vedeldavates toodetes. Hiina rajatis, tuntud kui Changzhou SPL, kasutas oma hepariini valmistamiseks koostisosade tarneahelat, mis hõlmas reguleerimata laboreid ja talusid Hiina maapiirkonnas. FDA viis mürgitatud hepariini lõpuks 12 Hiina ettevõtteni, kes olid oma toodetele lisanud OSCS-i.

Hiina ametnikud vaidlustasid esialgu süüdistuse, et saasteained on pärit nende kodumaalt, kuid on sellest ajast peale nõustunud FDA nõudega, et Hiina ettevõtted testiksid kõiki USA uimastites kasutatud koostisosi saastumise suhtes. FDA, kes ütleb, et on välja töötanud täiustatud testid hepariini kontrollimiseks saastumise suhtes, kavatseb järgmisel aastal osaleda ka määratlemata kohas rahvusvahelisel tippkohtumisel, kus rahvusvahelised teadlased ja reguleerivad asutused arutavad võimalusi ravimi ohutuseeskirjade parandamiseks ja jõustamiseks. See juhtum sarnaneb melamiini sisaldamisega imiku piimasegus ja lemmikloomatoidus. See illustreerib USA sõltuvust muudest riikidest pärit toodetest, sealhulgas ravimitest, kus ohutusstandardid on madalamad kui FDA kehtestatud normid.

Sünteetilise alternatiivi otsimine

Peaaegu kogu lexi struktuur muudab masstootmise raskeks: maailma vajaduste rahuldamiseks ühe aasta jooksul on vaja vähemalt 100 tonni hepariini. Katse-eksituse meetodil kulus Linhardtil ja tema meeskonnal aasta, et teha ainult 100 milligrammi tema sünteetilisest versioonist. "Väljakutse seisneb selles, et tegemist on mitme ensümaatilise etapiga," ütleb Liu. "Need ensüümid on temperatuuri suhtes väga tundlikud ja mitte eriti stabiilsed," mis tähendab, et käärimisprotsess ei ole alati edukas.

Isegi kui ensüümid elavad fermentatsiooniprotsessis ellu ja toodavad hepariini, võib selle suurema osa ravimi sünteetiliseks muutmiseks (ilma sigu kasutamata) vajada 264, 172 galloni (miljon liitri) fermentori 100-kordset kasutamist. RPI ülikoolilinnaku suurima kääritaja maht on 40 liitrit 10,6 gallonit ja see suudaks iga eduka kääritamise korral toota korraga ainult ühe grammi sünteetilist hepariini.

Linhardt loodab, et suudab aasta jooksul valmistada gramm sünteetilist hepariini, mis oleks piisav 100 annuse manustamiseks hiirtele ja võimaldaks teadlastel vähemalt loomkatsetes edasi liikuda. Ta usub, et üks kilogramm sünteetilist hepariini annaks 10 000 annust, mis on vajalikud kliiniliste testide läbiviimiseks kuni 1 000 patsiendil, kuigi ta ei oska öelda ajakava, millal ta seda teha suudaks. palju hepariini. Edu tähendaks, et USA farmaatsiaettevõtted saaksid valmistada hepariini, mida nad kasutavad oma verd vedeldavates toodetes, mitte importida seda Hiinast.

Hepariinipeletus võib paluda USA riiklikel tervishoiuinstituutidel kiita heaks Linhardti hiljutine taotlus oma teadustöö järele. "Dr Linhardtil on tõestus kontseptsiooni kohta," ütleb Illways Mayoy'is asuvas Loyola ülikooli meditsiinikeskuses spetsiaalse hüübimislabori ning hemostaasi ja tromboosi uurimisprogrammi direktor Jawed Fareed. Saastemüsteeriumi lahtimõtestamisel pidasid Linhardt nõu. Fareed osales proovis märtsis, kui meditsiinikeskuse dialüüsiüksuse arstid küsisid temalt nõu FDA hepariini tagasikutsumise kohta. "Nad tahtsid teada, mida nad peaksid tegema, ja küsisid, kas on olemas alternatiivset ravimit," ütleb ta. Fareed palus, et arstid saadaksid talle kogu laos oleva hepariini, et ta saaks kindlaks teha, kas need on mingil viisil saastunud. Enamik oli. "Tulemused üllatasid meid," meenutab ta, "ja tundsime muret oma patsientide pärast."

Sünteetilise hepariini edu võtmetegur, vähemalt esialgu: kas haiglad, kliinikud ja kindlustusteenuse pakkujad oleksid nõus selle eest lisatasu maksma, kui see maksab rohkem kui sigadest pärinev hepariin (mis on umbes 20 senti annuse kohta). Arvestades seda, kui keeruline on tänapäeval väikeste koguste tootmine olnud, võtab sünteetilise hepariini teostatavaks äriks muutmine aastaid ja "vapustavat" investeeringut, ütleb Baxteri pressiesindaja Erin Gardiner, kes lisab, et tema ettevõte ei plaani ettevõttesse siseneda. sünteetilise hepariini äri.

Sellegipoolest loodab Linhardt, et keegi tunneb huvi tema alustatud töö masstootmise vastu. "Tulevikus jääb hepariinist pidevalt puudu," ütleb ta. "Mis tähendab [USA imporditud] hepariini mis tahes võltsimist, peame koos elama või püüdma."