Autismi Vihjete Genoomis Navigeerimine

2023 Autor: Peter Bradberry | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-07-27 17:19

Kaks uut uuringut ühendavad struktuursed variatsioonid 1 protsendiga autismi juhtumitest, mis võib aidata avastada mõistatusliku häire geneetilist jalajälge.

Uurimisrühmade paar seostas hiljuti ühe keha 23 kromosoomipaari (mis kannavad rakkude geneetilist koodi) suuremahulised mutatsioonid autismiga - leid, mis aitab valgust tuua häirele, mille geneetiline alus on teadlasi aastakümneid seganud. Ilmutus on seni kõige konkreetsemad tõendid selle kohta, et genoomi struktuursed variatsioonid mängivad seisundi arengus otsustavat rolli, mida iseloomustavad sümptomid, mis hõlmavad sotsiaalse ühenduse ebaõnnestumist, suhtlusraskusi ja obsessiivset käitumist.

Selle kuu teadlased avalikustasid tõendid selle kohta, et hinnanguliselt 1 protsent kõigist autismi juhtumitest võib tuleneda struktuurimuutustest, mis hõlmavad 25–30 geeni 16. kromosoomis. 9. jaanuaril juhtis Massachusettsi üldhaigla (MGH) ja Bostoni lastehaigla teadlaste juhitud meeskond teatas, et leidis geneetilise koodi segmentide duplikaatide koopiate arvu variatsioonid-kustutused, mis muudavad inimese kantava geeni koopiate arvu 12-st 1 400-st autismi põdenust, mida ta uuris. (Inimene saab tavaliselt igast geenist kaks koopiat, ühe mõlemalt vanemalt.) Uurijad teatasid ajakirjas The New England Journal of Medicine (NEJM), et nad kordasid leidu kahes teises kohordis - ühes 500 osalejaga ja teises 300 diagnoositud isendiga. autismiga. Nädal hiljem teatas Kanada uurimisrühm ajakirjas The American Journal of Human Genetics, et on avastanud samas piirkonnas geenisõlmed 927 inimese valimis - neist 427 kannatavad autismi all.

Tagasi-tagasi järeldused tulevad keset tõendeid, mis viitavad geneetilistele ümberkorraldustele kui autismi peamistele süüdlastele. (16. kromosoom on teine eksemplar koopiaarvu variatsioonist, mida saab haigusseisundi põhjusliku mutatsioonina sõrmendada. Teadlased teatasid esmakordselt seosest 15. kromosoomis oleva geneetilise materjali ülejäägi ja autismi vahel 1994. aastal, mis on sellest ajast alates korratud ja kinnitatud, et see on koopia numbri variatsioon.

Vähem kui aasta tagasi teatas maailma erinevaid asutusi esindav enam kui 120 teadlasest koosnev Autismi genoomiprojekti (AGP) konsortsium ajakirjas Nature Genetics, et on leidnud sarnaseid kromosoomivariante mitmel autismihaigel. Umbes samal ajal teatasid New Yorgi osariigi Long Islandi Cold Spring Harbori laboratooriumi teadlased, keskendudes ühe autistliku lapsega peredele, et hinnanguliselt 10–30 protsenti kõigist teatatud autismi juhtumitest võivad olla põhjustatud uutest (või spontaansetest) mutatsioonidest laste geenide koopiate arv (mida ei leitud kummaski vanemas).

Tsiteerides üha rohkem tõendeid koopiate arvu varieerumise ja selliste haiguste nagu autism vaheliste seoste kohta, teatas rahvusvaheline teaduskonsortsium eile, et plaanib järjestada 1 000 inimese genoomid kogu maailmast, püüdes geneetilisi kahtlusaluseid välja tõrjuda. "Nende variantide tähtsus on muutunud üha selgemaks viimase 18 kuu jooksul läbiviidud uuringutega, mis näitavad, et need erinevused genoomi struktuuris võivad mängida rolli vastuvõtlikkuses teatud tingimustele, näiteks vaimne alaareng ja autism," National Institutes of Health osalevate organisatsioonide esindajaid, öeldakse avalduses.

Mark Daly, Harvardi ülikooli meditsiinikooli ja MGH meditsiini dotsent ning NEJM-i uuringu kaasautor, märgib, et "On äärmiselt ebatavaline näha neid spontaanseid kustutusi ja dubleerimisi piirkonnas, mis on tavaliselt koopiate arvu stabiilne See spetsiifiline spontaanne mutatsioon, mille leidsime piisaval arvul juhtudel, kuulutas ennast autismi riskiteguriks."

"Mul on tõesti hea meel, sest me leidsime Kanada kohordi abil sama tulemuse [kromosoomilt] 16," lisab Toronto haigete laste haigla rakendusgenoomika keskuse direktor Stephen Scherer, teise kaasautor. Uuring. "Keerulise haiguse valideerimine on väga põnev."

Autismiga seotud geenide otsimine on andnud hämmastavaid tõendeid haiguse keerukuse kohta, mis mõjutab hinnanguliselt ühte igast 150-st maailmas sündinud lapsest. Autism hõlmab mitmesuguseid haigusi, millel kõigil on sarnased sümptomid, sealhulgas Retti sündroom, mille teadlased on seostanud konkreetse geneetilise mutatsiooniga. Sündroom tabab ainult tüdrukuid ja seda iseloomustab asotsiaalne käitumine ja kognitiivsed puudujäägid. Kuid enamiku autismiga seotud häirete täpsed põhjused jäävad mõistatuseks: klassikalised geneetilised uuringud, mis seovad vaevusi ühe nukleotiidi polümorfismidega (SNP-deletsioonid, ühe üksuse lisamine või asendamine geneetilises koodis), on andnud arvu erinevatest markeritest koos väga väheste hästi korratavate kandidaatidega.

Mõned uurimisrühmad on viimase viie aasta jooksul kasutanud mikroarray või geenikiibitehnoloogiat, et võrrelda genoome ja skannida neid kiiresti iga kromosoomi koopiate arvu variatsioonide osas. Daly ütleb, et mikrorajooniandmed andsid tema meeskonnale varajase analüüsi nende vaadatavate tohutute andmekogumite kohta; tema sõnul kavatsevad teadlased jätkata oma esialgseid järeldusi SNP-assotsiatsiooni uuringuga. Kanada teadlased, kellest mõned kuulusid ka AGP konsortsiumi liikmeteks, asusid spetsiaalselt uurima koopiate arvu tõrkeid.

Daly usub, et need struktuursed sündmused on tõenäoliselt taga vaid mõned autismi juhtumid. "Ma arvan, et kesktee on see, et osa autismi aluseks olevast geneetikast on nende spontaansete kustutuste või dubleerimiste juurtega," ütleb ta. "Samal ajal ei näe me kogu oma andmekogumis selliseid regioone. See on osa mõistatusest, kuid selles on palju muud kui lihtsalt seda tüüpi üritused."

Cold Springsi geneetik ja 2007. aasta teadusartikli vanemautor Michael Wigler usub, et nende genoomi kahjustuste edukas jahtimine osutub autismi lahtimõtestamisel ülioluliseks. Vähemalt suunavad ta tema sõnul teadlased õigesse suunda.

"Üldine lähenemisviis, kus vaadeldakse koopiate arvu varieerumist kui geneetiliste haiguste põhjustajat, on tõenäoliselt teinud ühe neist eksponentsiaalsetest - see on tõenäoliselt hüpereksponentsiaalne hüpe," ütleb ta. "Niisiis avaldasime 2003. aastal [eelmise] teadustöö, mis näitas, et normaalsete ja tervete inimeste seas on koopiate arvu erinevusi suhteliselt palju."

Mõlemas uues uuringus leiti, et koopiaarvuga sündmused, mis hõlmavad kas 25–30 kromosoom-16 geeni dubleerimist või kustutamist - neist teadaolevalt mängivad aju arenevas rolli - põhjustavad autismi. "See piirkond - õigemini selle piirkonna geen - on ilmselt [koopiaarvu] annuse suhtes ülitundlik," ütleb Daly. "Liiga palju või liiga vähe põhjustab arengulisi erinevusi."

Selle DNA segmendi kustutamise korral ei tooda kahjustatud geen tõenäoliselt piisavalt valku. See võib potentsiaalselt põhjustada hulgaliselt rikkeid, kuna valgud töötavad tavaliselt kompleksidena. Seega võib ühe inimese puudujääk kogu koostöö pingutada. Samamoodi põhjustaks dubleerimisest põhjustatud ühe valgu üleküllus ka väärarenguga komplekse.

Kanada andmekogumis on veel üks korts, ütleb Scherer: hinnatud 427 autismi põdejast 7 protsenti näitasid tõendeid koopiate arvu varieerumise kohta. Selles rühmas esines 27 isikul (11 protsenti) neist spontaansetest deletsioonidest või duplikaatidest vähemalt kaks (või üks neist). Ühel neist oli 22. kromosoomis deletsioon, mis mõjutas teiste geenide hulgas ka SHANK3, mis on seotud vaimse alaarenguga. Selle kustutamisega kaasnes geneetilise segmendi dubleerimine 20. kromosoomis.

Scherer nimetab 20. kromosoomi mutatsiooni "modifikaatoriks", mis suurendab fenotüübi keerukust. "On mõned neist koopiate arvu muutustest, mis suurendavad autismi riski, kuid need võivad vajada pärimist teiste kulmineeruvate muutustega," ütleb ta. "See varieerub sõltuvalt teie soost, geneetilisest taustast ja võib-olla keskkonnast." Ta usub, et kromosoom-20 muutusteta inimene kannatab tõenäoliselt vaimse alaarengu all ja kellel on see, on tõenäolisem autism.

See on kooskõlas autismi ühtse geneetilise teooriaga, mille pakkus välja Wigler, kes viis läbi range statistilise analüüsi suure andmekogumi kohta, mille on kokku pannud Autismi geneetiliste ressursside vahetusgrupp - autismi uurijate rühm, kes jagab autistlike lastega peredelt kogutud andmeid. Wigler pakkus välja idee muuta geene osaliselt, et võtta arvesse poiste ja tüdrukute autismi esinemissageduse erinevusi. (Poistel on autismi tekkimise tõenäosus neli korda suurem kui tüdrukutel.)

Niisiis, kui märkimisväärne on viimane leid kromosoomi 16 kohta? "See saab olema funktsionaalsete uuringute, mudelorganismide uuringute ja inimproovide geneetiliste järeluuringute intensiivne teema," ütleb Daly. Kliendid, kes jälgivad lapsi materjali kustutamise või dubleerimisega, võivad tema sõnul lõpuks leida sobivate spetsiifiliste sümptomite komplekti, mis kaasnevad nende konkreetsete geneetiliste sündmustega. "Lastehaiglas on inimesi," märgib Daly, kes "muudavad selle juba kriitiliseks sõelumisvahendiks".

Schereri arvates usub ta oma esialgsete tähelepanekute põhjal ühe perekonna kohta, et 16. kromosoomis oleva DNA kustutamine võib põhjustada autismi, millega kaasneb vaimne alaareng, samuti aordiklapi (üks südame neljast klapist) häireid, mis võivad põhjustada krampe. "Tegelikult," ütleb ta, "kui näete … [seda sümptomipaari] koos autismiga, võib see ennustada [kromosoomi] 16 kustutamist."

Kui see annab kinnitust, võib ennetähtaegne kustutamise otsimine olla varases sekkumises ülioluline. "Püüdsime teha põhjalikku uuringut," ütleb Scherer, "et saaksime veenda inimesi tegema oma töö käigus mikrokujutise analüüsi."